191853. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 853 2 A találmány tárgya eljárás új optikailag aktív 1,4-dihidropiridinek, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítá sára. A 150 számú európai szabadalmi leírás 1,4-dihidropiridin-származékok nagy terjedelmű osztályát ismerteti. A 2 037 766 A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés e vegyületek számos további példáját közli. Úgy találtuk, hogy eddig ismeretlen, optikailag aktív 1,4-dihidropiridin-származékok egy különleges csoportja- melyet a fentebb idézett szabadalmi leírások nem jellemeznek és nem is javasolnak — különösen érdekes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak. A találmány tárgya eljárás az (I) általános vegyületek — ahol a képletben Rj és R2 egyike metilcsoport, a másik izopropil —, n-butil—, vagy izobutilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy adott esetben di (1 —4 szénatomos alkil)-amino csoporttal helyettesített, 1—4 szénatomos alkilcsoport — optikailag aktív formáinak, valamint azok savaddíciós sóinak az előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket a következőkben találmány szerinti vegyületeknek is nevezhetjük. A két különböző — CO^! és —C02R2 karbonsav - észter-csoport következtében az (I) általános képletű vegyületek 1,4-dihidropiridingyűrűjének 4-es szénatomja királis. Ha az 1—4 szénatomos alkilcsoport szubsztituált, akkor előnyös helyettesítő a dimetil-aminocsöpört. Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben Rj és R2 egyike metil-, a másik izopropilcsoport; még előnyösebbek azok a vegyületek, ahol ezenkívül R3 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és különösen előnyösek azok, amelyek R3 csoportja hidrogénatomot vagy metilcsoportot, legelőnyösebben metilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy — egy (II) általános képletű vegyület egyik optikai izomerjében — ahol R! és R3 jelentése a fentiekben meghatározott és R« hidroxil-, valamilyen azolid- vagy egy olyan —OR* csoport, ahol R* jelentése valamilyen királis, epimer formától lényegében mentes, egy vagy több elektronszívó csoportot tartalmazó szénhidrogéncsoport — az R4 csoportot —OR2 csoportra cseréljük — ahol R2 jelentése a fentiekben meghatározott—, majd kívánt esetben egy (la) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet — ahol R2 és R2 jelentése a fentiekben meghatározott — az 1,4-dihidropiridingyűrű nitrogénatomján alkilezünk, és az így kapott (I) általános képletű, optikailag aktív vegyület — ha bázisos — szabad bázis vagy annak valamilyen savaddíciós sója alakjában elkülönítjük. Az 1,4-dihidropiridingyűrű nitrogénatomját a továbbiakban 1-N-atomnak nevezzük. Az eljárás során az 1-N-alkilezett termékeket a szokásos módon, a megfelelő alkilezőszerek, például valamilyen alkil-halogenid alkalmazásával, előnyösen valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében állíthatjuk elő. Az 1-N-alkilezett termékeket a szokásos módon elkülöníthetjük. Ha az 1-N-alkilcsoport sóképzésre alkalmas csoportot — így például dimetil-aminocsoportot tartalmaz, akkor az 1-N-alkilezett termék savaddíciós sója formájában kapható. Sóképzésre alkalmasak szerves savak, 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 például a fumársav; vagy szervetlen savak, például ahalogén-hidrogénsavak, így például a sósav. A találmány értelmében a szokásos módon járhatunk el úgy, hogy például olyan (II) általános képletű anyagokból indulunk ki, ahol R4 kilépő csoportot, például hidroxil- vagy azolidcsoportot jelent. Alkalmas azolidcsoport például az (a) képletű imidazolidcsoport. Ismeretes, hogy egyes azolidcsoportok, főként a (b) képletű csoport különösen reakcióképesek, és azolilegységük — például az lH-imidazol-1-il-egység — könnyen kicserélhető valamilyen észtercsoportra, például egy —OR2 típusú csoportra úgy, hogy az imidazolid-származékhoz R2OH általános összetételű alkoholt adunk, és a komponenseket magasabb, például 60—150 °C hőmérsékleten reagáltatjuk. További, célszerűen alkalmazható azolidok például az 1,2,3-triazolid-, 1,2,4-triazolid-, benzotriazolid-, benzimidazolid- és a tetrazolidcsoport. A találmány szerinti termékeket úgy is előállíthatjuk, hogy kiinduló anyagként olyan (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, ahol R4 —ORs csoportot jelent, és R5 jelentése valamilyen királis, epimer formától lényegében mentes, egy vagy több elektronszívó-csoportot tartalmazó szénhidrogéncsoport, vagy valamilyen aminocsoportot viselő szénhidrogéncsoport. Előnyös elektronszívó-c söpört például a fenil-metoxilcsoport vagy egy kvaterner aminocsoport. Előnyös aminocsoportok a di(l —4 szénatomos alkil)-aminocsoportok. Előnyös kvaterner aminocsoportok a tri(l —4 szénatomos alkil)-aminocsoportok. Rs előnyösen olyan etilcsoportot jelent, mely ^-helyzetben elektronszívócsoportokkal vagy aminocsoporttal — így például egy 2-(R)-metoxi-2-fenil-etil- vagy trimetil-ammónio-etilvagy dimetil-amino-etilcsoporttal — van szubsztituálva. A —C02R5 észtercsoport az elektronszívó-csoportok vagy az aminocsoport következtében könnyen átalakítható —C02R2 csoporttá például úgy, hogy R2OH képletű alkohollal reagáltatjuk, előnyösen bázisos körülmények között. Más (II) általános képletű vegyületek — például abban az esetben, ha R4 jelentése hidroxilcsoport — hasonlóképpen reagáltathatók. A végtermékek önmagukban ismert módszerekkel - kívánt esetben valamilyen savaddíciós sójuk alakjában — elkülöníthetők és tisztíthatok. Az eljárás végrehajtása során a (II) általános képletű optikailag aktív vegyületekben R4 előnyösen azolidvagy valamilyen —OR* összetételű csoport, ahol R* királis, epimerformától lényegében mentes, egy vagy több elektronszívó-csoportot tartalmazó szénhidrogéncsoportot jelent. Az A) reakcióvázlat mutatja azoknak a (II) általános képletű vegyületeknek az előállítását, ahol Rj izopropilcsoportot, R4 —OR* csoportot, R3 hidrogénatomot és Rs 2-(R)-metoxi-2-fenil-etilcsoportot jelent. Az A) reakcióvázlat arra is utal, hogy a (Ilb. 1.1) képletű, optikailag aktív két forma kromatográfiás úton vagy szelektív kristályosítás segítségével elkülöníthető. A B) reakcióvázlat mutatja azoknak a (II) általános képletű vegyületeknek az előállítását, ahol Rj izopropilcsoportot, R4 lH-imidazol-l-il-csoportot és R3 hidrogénatomot jelent. Az A) reakcióvázlat értelmében a (Ilb.1.1) képletű, optikailag aktív vegyületeket közvetlenül a megfelelő diasztereomer észterkeverekből kromatográfiás úton különítjük el. A B) reakcióvázktban szereplő (Ilb.1.3) képle-2
