191851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diuretikus hatású vérnyomáscsökkentő kombinációs gyógyszerkészítmények előállítására
191 851 2 kompenzáció, májcirózis okozta aszcitesz és ödéma, terhességi toxémiás ödéma, illetve hipertónia és vízretenciós obezcitás kezelésére. Különösen alkalmasak olyan betegek kezelésére, akik egyidejűleg több, fentebb felsorolt betegségben — 5 például hipertónia és kardiális dekompenzáció — szenvednek. További jelentős előny, hogy csökken az egyszerre beveendő tabletták száma. A találmány szerinti eljárással előállított, sókat is tartalmazó orális gyógyszerkészítmények 10 kellemetlen, gyomorirritáló mellékhatásait a találmány szerinti új formulázási eljárással küszöböljük ki. A sószerű vegyületek gyomorpanaszokat okozó mellékhatásával széles körű irodalom foglal- 15 kozik. Általános eljárás ennek megelőzésére a sótabletták intesztinoszolvens (gyomornedvben nem oldódó) anyagokkal történő bevonása. Noha ez a bevonat megakadályozza, hogy az adott sók (elsősorban kálium-klorid) a gyomor- 20 ban oldódjanak, több szerző leírta, hogy az intesztinoszolvens bevonatú tabletták a bél semleges, vagy lúgos kémhatású tartományában hirtelen szétesve esetenként bélkárosodást idézhetnek elő. A másik ismert eljárás a „többfázisú 25 tabletták” alkalmazása, amikor a hatóanyag egy részét a szokásos módon granulálják, hogy a gyomornedvben is oldódjon, a másik részét intesztinoszolvens anyagokkal granulálják, és a két granulátumot együttesen kapszulázzák. Ezen 30 módszer hátránya, hogy több technológiai lépést igényel, gondoskodni kell a két különböző minőségű granulátum pontos arányú keveréséről, esetenként további segédanyagokat is kell alkalmazni. 35 A találmány szerinti granulálási eljárás a fenti módszerek előnyeit egyesíti, azok hátrányai nélkül. Az eljárás alapjául az a felismerés szolgál, hogy ha egy intesztinoszolvens polimer és egy savas- 40 vizes közegben is oldódó polimer keverékével végezzük a granulálási, az így előállított granulátum gyomor- illetve béltraktusban való szétesését és a hatóanyag kioldódási sebességét a két polimerkomponens egymáshoz viszonyított aránya szab- 45 ja meg. A sók kioldódásának felezési ideje (vagyis az 50%-os kioldódáshoz szükséges idő) az alkalmazott keverési aránytól függően 3—55-szöröse a hagyományos, csak poli(vinil-pirrolidon)-nal granulált tablettáknál mért felezési időknek, és 50 a teljes kioldódási idő is többszörösére növelhető. Felismertük továbbá, hogy a fenti célokat csak a fentebb említett anyagokkal valósíthatjuk meg, mert ha például polietilénglikol 6000 helyett a szokásosan használt poli(vinil-pirroli- 55 don)-t alkalmazzuk, ez az intesztinoszolvens polimerek bármelyikének oldatával érintkezve azonnal g élesed ést idéz elő, és így nem alkalmas granulálási. A találmány szerinti granulálási eljárást úgy 60 valósítjuk meg, hogy a hatóanyagot megfelelő mennyiségű, 40—99% intesztinoszolvens polimerből és 1—60% polietilénglikol 6000-ből álló polimerkeverék szerves oldószerrel készült oldatával granuláljuk. Oldószerként előnyösen etil-alkoholt 65 vagy acetont használunk. A sók kioldódását nemcsak a granuláló polimerkeverékben lévő két komponens arányának változtatásával szabályozhatjuk, hanem az egységnyi súlyú hatóanyagra felvitt granulálókeverék menynyiségével is, ami vizsgálataink szerint előnyösen 5-20%. Intesztinoszolvens polimerként előnyösen cellulóz-acetil-ftalátot vagy polimer akrilsavésztert használunk. A granulálás bármely ismert granuláló berendezéssel megvalósítható, igen előnyös, ha fluidizációs granulálási végzünk. Granulálási eljárásunkkal biztosítjuk, hogy a készítményben levő sók a gyomornedvben lassan, fokozatosan oldódjanak, ezáltal kiküszöböljük a kellemetlen mellékhatásokat, elsősorban a gyomorpanaszokat, továbbá a bélbe jutó, részben már szétesett és kevesebb sót tartalmazó készítmény már nem károsítja a bélfalat sem. A fenti eljárás további előnye, hogy a granuláláshoz és a tab lettázáshoz csak az említett kétféle polimert használjuk, nincs szükség az intesztinoszolvens komponens rugalmasságának biztosításához külön lágyítószerek adagolására, mert ezt a szerepet is a polietilénglikol 6000 tölti be, és a tablettázáshoz nincs szükség külön ragasztó adalékanyagra sem. Ezáltal a formulázási eljárás sokkal gazdaságosabb, mint az eddig ismertek, mivel kevés számú, könnyen hozzáférhető segédanyag felhasználásával, igen egyszerű módszerekkel valósítjuk meg. Végül megemlítjük, hogy a granuláláshoz használt anyagok nem toxikusak. Formulázási eljárásunkat előnyösen találmányunk tárgyát képező, diuretikumot és sókat tartalmazó kombinációs gyógyszerkészítmények előállítására használjuk. Vizsgálataink szerint az általunk előállított tablettákból mesterséges bélnedvben (pH7) előzetes savas kezelés nélkül 50—70 perc alatt, fokozatosan szabadulnak fel a hatóanyagok, amely idő alatt a készítménynek az emésztőrendszeren keresztüli viszonylag gyors áthaladása esetén is elérjük a kívánt terápiás hatást. A módszer további előnye, hogy a hatóanyag felszabadulása nem lökésszerű, hanem egyenletes, és tág határok között szabályozható sebességű. Találmányunkat közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk bemutatni. 1. példa Egyenként 1,00 g dihidrokloruritot [(I) képletű vegyület], 24,00 g kálium-kloridot és 8,00 g magnézium-aszparaginátot tartalmazó hatóanyagkeverék adagokat őrlés és homogenizálás után külön-külön a) 3,3 g polietilénglikol 30 ml etil-alkohollal készült oldatával (A granulátum); b) 3,3 g cellulóz-acetil-ftalát (Gustav Darmentier, Frankfurt/Main, NSZK terméke) 30 ml acetonnal készült oldatával (B granulátum); c) 2,475 g cellulóz-acetil-ftalát és 0,825 g polietilén-glikol 6000 30 ml acetonnal készült oldatával (C granulátum); 3
