191847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-5-(piridil-4-il)-1, 2-dihidro-piridin-2-on vegyület előállítására
5 191847 6 piridin-származékokat vagy pikolinbázis elegyeit tartalmazó termékelegyet savhalogenid és dimetil-formamid komplexével (savhalogenid és piridinszármazék 2:1 - 2,9:1 mólaránya mellett) (II) általános képletü vegyületté reagáltatjuk, a (II) képletű só cianacetamiddal (1 mól sóra számítva 1-3 mól bázis jelenlétében) (III) képletű nitrillé alakítjuk, a nitrilt (IV) képletű karbonsavamiddé hidrolizáljuk, majd az amidot hipohalogenittel vagy halogénnel (I) képletű aminná bontjuk. A találmány szerinti eljárásban a dimetil-formamidot 25-45 °C-on reagáltatjuk foszfor-oxikloriddal vagy foszgénnel oly módon, hogy a foszgént az ötszörös feleslegben vett dimetil-formamid felületére vagy belsejébe vezetjük és után az (V) általános képletü piridin-száramzékot, előnyösen 4-metil-piridin, 3-metil-piridin és 2,6-dimetil-piridin elegyét adagoljuk, majd az elegyet mintegy 30 °C-on néhány órán át keverjük. Utána a (II) képletű sót hidrát alakjában leszivatjuk. Meglepő, hogy a megadott hőmérsékleten a diraetil-formamid maradéktalanul veszi fel a foszgént, azaz a foszgén nem kerül a távozó széndioxiddal együtt a levegőbe. Az irodalomból ismert eljárással szemben nem kell a munkavédelem szempontjából nehezen kezelhető folyékony foszgénnel dolgozni, és az ipari méretű hűtőberendezésre nincs szükség. A több órán keresztüli 60 °C-os hőntartás sem szükséges. Igazán meglepd, hogy a 3-metil-piridin és a 2,6-dimetil-piridin a foszgénből, illetve a foszforoxikloridból és dimetil-formamid ból képzett komplex-szel szemben teljesen közömbösen viselkedik. Ez lehetővé teszi az olyan 4-metil-piridin közvetlen felhasználását is, amely izomer pikolinokkal és lutiolinekkel elegyítve van jelen. A találmány szerinti eljárás az ismert eljárásokhoz képest sokkal kevesebb foszgént, dimetil-formamidot és oldószert igényel. Továbbá szárítási kapacitást takarítunk meg, mert a (II) képletü sót előnyösen nedves állapotban vagy elkülönítés nélkül visszük reakcióba. Akkor is, ha savkloridként foszforoxikloridot alkalmazunk, az ismert eljárásokhoz képest lényeges előnyök keletkeznek dimetil-formamid, hűtőkapacitás megtakarítása, valamint kisebb szennyvízterhelés (dimetil-formamid, klorid- és foszfátionok) szempontjából. A (II) képletű vinilóg formamidiniumsó elkülönítés és tisztítás nélkül reajáltatható cianacetamiddal a (III) képletű nitrillé. Ez a lépés például úgy végezhető, hogy a még di~ metil-formamidos oldatban lévő, nem kristályosodott (II) képletű sót cianacetamiddal bázis jelenlétében közvetlenül ciklizáljuk nitrillé. Különösen tiszta (III) képletü nitril előállítása céljából előnyös, ha a sót kristályosodni hagyjuk, a felüluszó dimetil-formamid fő mennyiségét eltávolítjuk és gyűrűzáráshoz alkalmas oldószerrel pótoljuk. E célra főleg dipolár aprotonos, szerves protonos oldószerek, valamint víz jöhet számításba. Lényegében vízből álló rakciókőzeg alkalmazása esetén például lehetséges, hogy az alábbiakban részletesebben ismertetett gyűrűzárást szobahőmérsékleten végezzük. Oldószerként dimetil-formamidot alkalmazva a gyűrűzárást emelt hőfokon is hajthatjuk végre. A gyűrűzáráshoz 1 mól (II) képletű sóra 1,0-2,0 mól bázist, előnyösein 1,5-2,0 mól bázis' alkalamazunk. Bázisként alkálifém-karbonátok vagy alkálifém-hidroxidok vagy keverékeik jöhetnek számításba. Amennyiben a gyűrűzárást vizes közegben végezzük, bázisként előnyösen nátrium-hidroxid-oldatot vagy nátrium-karbonátot alkalmazunk, ez esetben a (III) képletű nitril alkálifémsója alakjában válik ki a vizes oldatból, és megsavanyítással alakítható a (III) képletü nitrillé. A dimetil-formamidos közegben végzett gyirűzárás után a (III) képletű nitrilt, illetve alkálifémsóját előnyösen az oldószer részleges ledesztillálásával különítjük el. A viszszíinyert dimetil-formamid - a (II) képletü só anyalúgjából ledesztillált dimetil-formaid úgyszintén - újra használható fel a leírt reakciókhoz. A találmány szerinti intézkedések előnyei: a nedves, dimetil-formamidot tartalmazó (II) képletü só feldolgozhatósága, a szerves-protonos oldószerek és a víz felhasználásának lehetősége, és a bázis mennyiségének 300 mól%-ról mintegy 100 mól%-ra történő csökkentése. Az oldószert, a (II) képletű sót és az alkálifém-karbonátot nem kell szárítani, ső'., a víz jelenléte annyira előnyösnek bizonyult, hogy oldószerként is alkalmazható. Nem kell a főfrakciót és az anyalúgból nyert terméket külön-külön feldolgozni, hanem az oldószer ledesztillálása utján egységes (III) képletü terméket nyerünk. A dimetil-formami 1 és a bázis mennyiségéinek csökkentése a víztisztítási problémákat egyszerűsíti. A (III) képletű nitrilt kétszeres mennyiségű 90%-os kénsavban 60-100 °C-on, például 30 percen át mintegy 90 °C-on melegítve hidrolizáljuk. Utána áz oldatot vízzel hígítjuk és vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szarint az oldathoz a semlegesítéshez szükségesnél több alkálífém-hidroxidot adunk, és a (IV) képletű vegyületet alkálifémsója alakjában különítjük el, ami r.agyobb tisztaságot eredményez. A szükséges kénsav mennyisége 1/9 része annak, amennyit a 4 072 746 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint alkalmaznak, így kevesebb szennyvíz keletkezik. A kénsavas reakcióelegy jégre öntését a sokkal egyszerűbb vizes hígítás váltja fel. A termék találmány szerinti elkülönítése sckkal kevesebb munkát és anyagot igényel, mint a dimetil-formamidból végzett átkristály ásítás. A (IV) képletű amidot közbenső tisztítás nélkül alkálifém-hidroxid feleslege jelenlétében, szobahőmérsékleten reagáltatjuk alkáli5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
