191847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-5-(piridil-4-il)-1, 2-dihidro-piridin-2-on vegyület előállítására
7 19184'' 8 fém-hipoklorittal. A reakció teljessé tétele céljából az elegyet rövid ideig, előnyösen 15-30 percen át mintegy 60 °C-ra melegítjük, majd sav hozzáadásával enyhén lúgos pH-tartományban kicsapjuk az (I) képletű amint. Az amid aminná történő lebontásakor vagy az amidből, vagy alkálifémsójából indulhatunk ki, az utóbbit a reakció előtt in situ az oldatban képezhetjük. A hipokloritot adagolhatjuk az elegyhez, vagy megfordítva, vagy a reakcióelegyben in situ képezhetjük klór és alkálifém-hidroxid reakciójával. Egy további változat szerint a (IV) képletű amid (I) képletű aminná történő lebontásához szükséges komponenseket közvetlenül 50-60 °C-on reagáltatjuk. Lényeges előny, hogy a találmány szerinti eljárásban nátrium-hipoklorit-oldattal vagy klórral dolgozunk, így a maró bróm alkalmazásakor fennálló veszélyt elkerüljük. Emellett a nátrium-hipoklorit-oldat költsége a bróm költségének mintegy 1/10-ét teszi ki, és hűtőkapacitást takarítunk meg. A hipobromit alkalmazása esetén fellépő mellékreakciókat kikerüljük, igy 79-89%-os hozam érhető el. A drága és nagy térfogatokat igénylő dimetil-formamidos átkristályosítás helyett a tisztítást a nátriumsón keresztül, átcsapással végezzük. Ehhez a nyers (I) képletű amint ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidroxid-oldatban enyhén melegítve feloldjuk, további nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a nátriumsót kicsapjuk, majd leszívatjuk. A nátriumsót melegítés közben vízben feloldjuk, aktív szénnel derítjük és frakcionált kicsapással igen tiszta amint kapunk. Az (1) képletű amin - a vérkeringésre kifejtett hatása alapján - megfelelő gyógyszerforma elkészítése után szív serkentő és egyben hörgőtágitó gyógyszerkészítményként alkalmazható. Hatóanyagként mind a szabad bázist, mind annak savaddiciós sója alkalmas. Savaddiciós sóként a szabad bázissal fiziológiailag elfogadható sókat képező savak sói jönnek számításba. Összefoglalva a találmány szerinti eljárás előnyeit mondhatjuk, hogy az ismert eljárásokhoz képest tekintélyes mennyiségű nyersanyagot, hűtőkapacitást takarítunk meg, a környezetszennyezést (víz, levegő) minimumra redukáljuk, nagyobb koncentrációkkal dolgozva a térfogat-kapacitást növeljük, az eljárás munkavédelmi szempontból biztonságosabb, és a kevesebb eljárási lépés dacára tisztább végterméket nyerünk. A találmányt az alábbi kiviteli példákkal közelebbről ismertetjük. 1. példa 19,8 g (0,2 mól) foszgént 26-30 °C-on 25 perc alatt 77,4 ml (1 mól) dimetil-formamidba vezetünk. Az oldathoz 13,0 g (0,1 mól) 4-metil-piridin-hidrokloridot adagolunk 10 perc alatt 30-35 °C-on. A reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten 4 órán át keverjük, termékkel oltjuk és további 2 órán át keverjük. A terméket leszívatjuk, 10 ml dimetil-formamiddal mossuk és levegővel szárítjuk. Sárga kristályokat kapunk, amelyek 100 °C felett bomlás közben olvadnak. Hozam: 28,1 g (az elméleti hozam 90,0%-al N,N-dimetil-N-(3-dimetil-amino-2-pirid-4'-il-prop-2-enilidén)-ammónium-klorid-hidroklorid-dihidrát (vinilóg formamidiniumsó). Elemanalizis a Ci2H;.9Cl2N3 .2 H2O képlet alapján (M = 312,2) számított,%: C 46,16 H 7,43 N 13,46 Cl 22,72 H2O 11,54 talált,%: C 46,50 H 7,74 N 13,04 Cl 22,89 H2O 11,30 2. példa Az 1. példában leírtak szerint 13,7 g (0,1 mól) 4-pirídil-ecetsavat 24,7 g (0,25 mól) foszgénnel feleslegben vett dimetil-formamidban reagáltatunk. 27,2 g (az elméleti hozam 87,1%-a) vinilóg formamidiniumsó-dihidrátot kapunk. 3. példa Az 1. példában leírtak szerint 14,8 g (0,1 mól) 4-(2-dimetil-amino-vinil)-piridint 19,8 g (0,2 mól) foszgénnel reagáltatunk. 26,0 g (az elméleti hozam 83,2%-a) vinilóg formamidiniumsó-hidrátot kapunk. 4. példa 24,7 g (0,25 mól) foszgént 20 perc alatt 30-32 °C-on 97 ml (1,25 mól) dimetil-formamiddal nyeletünk el. Utána az elegyhez 9,3 g (0,1 mól) 4-metil-piridint csepegtetünk 5 perc alatt. A reakcióelegyet 35-40 °C-on 5 órán át keverjük, szobahőmérsékletre hűtjük és a terméket leszívatjuk. 25,0 g (az elméleti hozam 80,1%-a) vinilóg formamidiniumsó-dihidrátot kapunk. 5. példa 24,7 g (0,25 mól) foszgént 20 perc alatt 30 -35 °C-on 97 ml (1,25 mól) dimetil-formamidban nyeletünk el. Utána az elegyhez 32% 3-metil-piridint, 33% 4-metil-piridint és 30,5% 2,6-dimetil-piridint tartalmazó nyers pikolinbázis-elegy 28,3 g-ját adjuk 20 perc alatt keverés közben. A további feldolgozást a 4. példában leírtak szerint végeztük. 26,2 g (a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
