191847. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-5-(piridil-4-il)-1, 2-dihidro-piridin-2-on vegyület előállítására
3 191847 4 A találmány tárgya új eljárás 3-amino-5- -(4’-piridil)-l,2-dihidro-2-piridon előállítására. Ez a vegyület kiválóan hat a vérkeringésre, ezért önmagában vagy sói alakjában főleg szívserkentő és egyidejűleg a hörgőket tágító gyógyszerkészítmények előállítására használják. Az (I) képletű 3-amino-5-(4'-piridil)-l,2- -dihidro-2-piridont jelenleg úgy állítják elő, hogy savkloridból és dimetil-formamidból komplexeket képeznek, ezt 4-metil-piridinnel vinilóg, piridilcsoporttal helyettesitett formamidiumsókká reagáltatják, a formamidiumsót cianacetamiddal 3-ciano-5-(4’-piridil)-l,2-dihidro-2-piridonná ciklizálják, hidrolízissel a megfelelő 3-karbonsavamidot képezik, majd ezt hipobromiddal az (I) képletű célvegyületté alakítják (4 004 012, 4 072 746, 4 017 315, 4 137 233, 4 225 715, 4 264 609 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, 2 070 008 sz. brit szabadalmi leírás). Az N,N- dimetil-N- ( 3- dimetil-amino- 2-pirid-4’-il-2- -propenilidén)-ammónium-klorid-hidroklorid előállítására eddig ismert legegyszerűbb mód a 4-metil-piridin dimetil-formamiddal foszgén jelenlétében végzett reagáltatása. A hidrokloridból cianacetamiddal történő reagáltatás útján kapható a 3-ciano-5-(4’-piridil)-l,2-dihidro-2-piridon (4 264 609 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Foszgén alkalmazásakor 25 mól száraz dimetil-formamidhoz -10 és 0 °C közötti hőmérsékleten legalább 3 mól foszgént csepegtetnek, majd hűtés közben 1 mól 4-metil-piridint adagolnak, amikoris a hőmérséklet 35-40 °C-ra emelkedik. A reakcióele gyet 2-3 órán át 60 °C-on tartják, majd lehűtik, dimetil-formamiddal és éterrel mossák, majd vákuumban szárítják. Az eljárás hátránya, hogy nagymennyiségű folyékony foszgént kell kezelni, továbbá a -10 °C-ra való hűtés drága berendezéseket, a hidroklorid elkülönítése sok munkát igényel. A vinilóg formamidiniumsó előállításának (4-metil-piridin, dimetil-formamid és foszforoxiklorid reagáltatása útján) szintén megvan a hátránya: nagy a dimetil-formamid veszteség és a szennyvíztisztítás ráfordítás. A 4 264 609 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak szerint a vinilóg formamidiniumsót 110 mól% cianacetamid vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatával és legalább 300 mól% kálium-karbonáttal 1 órán át gőzfürdőn melegítik, majd lehűtik. A kivált káliumsót kiszűrik, szárítják és vízben oldják. Az oldatot ecetsavval pH 5- -re állítják, a terméket leszivatják és rendre vízzel, etanollal és éterrel mossák, így a 3- -ciano-5-(4’-piridil)-l,2-dihidro-2-piridont 45%-os hozammal kapják. Itt hátrányos, hogy a kálium-karbonátot és az oldószert szárítani kell. A nagy mennyiségű kálium-karbonát miatt a reakcióelegy rosszul keverhető. Az elegy feldolgozása körülményes, és az anyalúgból nyert, csökkent minőségű termék részaránya nagy. A 3-cian-5-(4’-piridiL)-l,2-dihidro-2-piridon elszappanosítása a legelőnyösebben 90%-os kénsavval történő 1-2 órás melegítéssel végezhető el (4 072 746 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás); a szükséges kénsav 18-szoros feleslegben kerül alkalmazásra. A reakcióelegyet jégre öntik, majd vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítják. A leszívatott, vízzel mosott, majd szárított terméket dimetil-formamidból átkristályosítják. Az anyalúgban - tekintve, hogy nagymennyiségű kónsavat kell semlegesíteni - semleges sók dúsulnak fel. A jégre öntés, az átkristályosítás és a végterméke különböző oldószerekkel végzett többszörös mosása sok időt igényel. Az 5-pirid-4’-il-l,2-dihidro-2-piridon-3- -karbonsavamidból az 5-(4’-piridil)-l,2-dihidro-2-piridont lúgos oldatban hipobromittel állítják elő (4 072 746 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) oly módon, hogy 0 °C-on bromot mintegy 7%-os nátrium-hidroxid-oldatba csepegtetnek, utána hozzáadják az amidot, és az elegyet gőzfürdőn 3 órán át melegítik. A szobahőmérsékletre lehűlt elegyet 6n sósavval savanyítják, majd 10%-os kálium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítik, a kivált terméket leszivatják, vízzel mossák, szárítják, majd dimetil-formamidból átkristályosítják. A hozam az elméleti hozam 50%-a. Az eljárás hátránya az, hogy hipobromitot kell alkalmazni. A hipobromit még a hipokloritnál is bomlékonyabb, ezért csak kis hozamot tesz lehetővé, és nemkívánatos melléktermékeket eredményez. A termék elkülönítése a dimetil-formamidból végzett átkristályositása bonyolult műveletek, a hozam nem kielégítő. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása volt, amely - a tiszta 4-metil-piridintől kiinduló ismert eljárásokkal szemben - az (V) általános képletű piridinszármazék reagáltatásakor 4-metil-piridint tartalmazó termékelegyek felhasználását is lehetővé teszi, amely további nyersanyagok, így dimetil-formamid, mosóoldószerek, savak, lúgok megtakarítását, a hűtőkapacitás csökkentését teszi lehetővé, nagyobb koncentrációk alkalmazása következtében a térfogathozamot növeli, a szennyvizéé szennyezett levegő képződését minimumra redukálja. A találmány célja végül az eljárási lépések, főleg tisztítási műveletek számának csökkentése és - ennek ellenére - tiszta végtermék kinyerése. A fenti feladatot azzal oldottuk meg, hogy (V) általános képletű piridinszármazékot - az (V) általános képletben X hidrogénatomot és Y hidrogénatomot vagy karboxilcsoportot jelent vagy X és Y együtt =CH-N(CH3)2 csoportot alkot - vagy a megfelelő piridiniumsót vagy az (V) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
