191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
15 191845 16 és ekkor olyan anyagot kapunk, amely még jobban feldúsult a naproxen-elővegyület karbonsavban. 0,50 g egyszer átkristályosított anyagot 10 ml 5%-os vizes izopropanolban és 0,5 ml vízben oldunk az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten. Az oldat szobahőmérsékletre történő hűtésével 0,43 g kétszer átkristályositott sót kapunk. Az ebből vett mintát sósavval kezeljük a fentebb ismertetett módon, amikor is még nagyobb optikai tisztaságú anyagot kapunk. Az ebből vett mintát sósavval kezeljük a fentebb ismertetett módon, amikor is még nagyobb optikai tisztaságú anyagot kapunk. 0,33 g kétszer átkristályositott sót 12 ml 5%-os vizes izopropanolban és 1,0 ml vízben oldunk az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten. Az oldat szobahőmérsékletre történő hűtésével 0,27 g háromszor átkristályosított sót kapunk. Ez utóbbit sósavval kezelve a fentebb ismertetett módon, lényegében tiszta 5-bróm-naproxen-elővegyületet kapunk. Visszafolyató hűtővel és nitrogénbuborékoltatóval ellátott, 250 ml térfogatú lombikba bemérünk 60 g magnéziumport, 50 ml vízmentes metanolt és 10 g trietil-amint. A lombikot átöblítjük nitrogénnel, és az egész reagáltatás alatt nitrogén atmoszférát tartunk fenn. A lombik tartalmához lassan hozzáadjuk az 5-bróm-naproxen-elővegyület 0,1 mól mennyiségének 15 g metanollal készült oldatát, és a reakcióelegyet további 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miután az 5-bróm-naproxen-elővegyület adagolása befejeződött. A lehűtött elegyhez addig adunk hozzá 6N sósavoldatot, amíg magnézium már nem marad vissza. Az elegyet vízre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, majd az oldat betöményítésével és hexán hozzáadásával kristályosítunk. A kapott naproxen optikai forgatása átkristályosltás után 64° (kloroformban). Ha a fenti eljárást megismételjük a megfelelő 5-klór-naproxen-elővegyületből kiindulva, a kapott naproxen optikai forgatása 62° (kloroformban). 7. példa 3 g d,l-2-(5-klór-6-metoxi-2-naftil)-propionsav, 0,50 g (0,5 ekvivalens mennyiségű) trietil-amin, 15 ml izopropanol és 0,5 ml víz elegyét az oldószer forráspontja körüli hőmérsékletre melegítjük a propionsav-származék oldása érdekében. A meleg oldathoz 1,32 g N-ciklohexil-D-glukamint (0,5 ekvivalens mennyiségű) adunk hozzá, és ekkor azonnal csapadék válik ki. További 15 ml izopropanol és 1,5 ml víz hozzáadása után az elegyet közel az oldószer forráspontjára melegítjük, hogy feloldjuk a csapadékot, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtve 2 g anyagot kapunk, amely feldúsult a naproxen-elővegyület-karbonsavnak az N-ciklohexil-D-glukaminnal alkotott sójában. Ez utóbbiból mintát veszünk, mintegy 25 ml vízben 80 °C körüli hőmérsékleten oldjuk, sósavval megsavanyítjuk és a naproxen-elővegyület-karbonsavban feldúsult csapadékot szűrjük. A naproxen-elővegyület-karbonsav N-ciklohexil-D-glukaminnal alkotott sójában feldúsult anyag 1,00 g mennyiségét 20 ml 5%-os vizes izopropanolban oldjuk az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten. Az oldat szobahőmérsékletre történő hűtésével 0,79 g egyszer átkristályosított anyagot kapunk. Ebből mintát veszünk, és azt sósavval kezeljük a fentebb ismertetett módon. Az így kapott anyag még jobban feldúsult az 5-klór-naproxen-elővegyületben. 1 g 5-klór-naproxen-elővegyületnek 10 ml vízmentes metanollal készített oldatához 1 g Raney-nikkelt adunk, és a reakcióelegyet 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet szűrjük, a szűrletet vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot szárítjuk, majd aceton és hexán elegyéből átkristályosít.juk. Ilyen módon naproxent kapunk. Ha a fenti eljárást megismételjük a megfelelő 5-brómvegyülettel, olyan naproxent kapunk, amelynek az optikai forgatása 60° (kloroformban). Ha a fenti eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy rezolválószerként N-metil-D-glukamint illetve N-(n-oktil)-D-glukamint használunk, olyan naproxent kapunk, amelynek az optikai forgatása 60-65° között van (kloroformban). 8. példa 6,2 d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav, 1,01 g (0,5 ekvivalens mennyiségű) trietil-amin, 30 ml izopropanol és 1,5 ml víz elegyét a racém karbonsav feloldása érdekében az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten melegítjük. Az oldathoz hozzáadunk 2,93 g (0,5 ekvivalens mennyiségű) N-(n-oktil)-D-glukamint, majd az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük. Ilyen módon 4,5 g anyagot kapunk, amely feldúsult a naproxen-elóvegyületnek az N-(n-oktil)-D-gl ukaminnal alkotott sójában. Ebből mintát veszünk, mintegy 25 ml vízben 80 °C körüli hőmérsékleten oldjuk, sósavval megsavanyítjuk, és szűrjük a kivált anyagot, amely feldúsult a naproxen-elővegyület-karbonsavban. A naproxen-elővegyület-propionsavnak az N-(n-oktil)-D-glukaminnal alkotott sójában feldúsult anyag 1,00 g mennyiségét 9,5 ml izopropanolban és 0,5 ml vízben oldjuk az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,85 g átkristályositott sót kapunk. Ezt az anyagot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
