191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
a fentebb ismertetett módon sósavval kezelve gyakorlatilag tiszta terméket kapunk. Visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz-bevezetővel ellátott, 200 ml térfogatú lombikba bemérünk 60 g magnéziumport, 50 ml vízmentes . metanolt és 10 g trietil-amint. A lombikban a reagáltatás teljes ideje alatt nitrogén atmoszférát tartunk fenn. A lombik tartalmához hozzácsepegtetünk 0,1 mól 5-bróm-naproxen-elővegyületet, 15 g metanolban oldva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további egy órán át forraljuk visszafolyató hütő alatt, majd az elegyet szobahőmérsékletre hütjük, és annyi 6n sósav-oldatot adunk hozzá, amíg magnézium már nem marad vissza. Az elegyet ekkor vízzel hígítjuk, diklór-metánt adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, betöményítjük és hexán hozzáadásával kristályosítjuk a naproxent. Átkristályosítás után olyan naproxent kapunk, amelynek olvadáspontja 155 °C, optikai forgatása 65°. Ha a fenti reakciósort d,l-2-(5-klór-6- -metoxi-2-naftil)-propionsav alkalmazásával megismételjük, olyan naproxent kapunk, amelynek olvadáspontja 154 °C, optikai forgatása 62° (kloroformban). 9. példa 2,16 g d,l-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsav, 0,50 g (0,5 ekvivalens mennyiség) trietil-amin és 30 ml etilénglikol elegyét 90 °C-ra melegítjük a d,l-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsav oldása érdekében. 1,47 g N-(n-oktil)-D-glukamint adunk hozzá, az oldatot lehűtjük 40 °C-ra és beoltjuk a d-2-(6- - hidroxi- 2- naf til )-propion sav N- ( n-oktil ) -D-glukaminnal alkotott sójának kristályaival. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, s ilyen módon 1,47 g anyagot kapunk, amely feldúsult a d-2-(6- hidroxi-2-naftil) propionsav N-(n-oktil)-D-glukaminnal képzett sójában. Ez utóbbiból mintát vettünk, mintegy 25 ml vízben oldottuk 80 °C-ra történő melegítés közben, sósavval megsavanyítottuk, és szűrtük a kivált anyagot, amely feldúsult a d-2-(6-hidroxi-2-naftil)-propionsavban. 2 g 6-hidroxi-elővegyületet feloldunk 30 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatban, és az oldathoz hozzáadunk 3,8 g dimetil-szulfátot. Az oldatot 2 órán át melegítjük 60 °C-on, majd szobahőmérsékletre hütjük, és a reakcióelegyet hig sósav-oldat hozzáadásával megsavanyitjuk. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk. Ilyen módon 1,5 g naproxent kapunk, amelynek átkristályosítás után az optikai forgatása 62°. Ha d,l-2-(6-hidroxi-5-bróm-2-naftil)-propionsavat a fentiek szerint rezolválunk és metilezünk, majd a 4. példában ismertetett módon dehalogénezést végzünk, olyan naproxent kapunk, amelynek optikai forgatása 60°. 10. példa 3,1 g d,l-2-(5-bró:m-6-metoxi~2-naftil)- propionsav, 0,50 g (0,5 ekvivalens mennyiségű) trietil-amin, 15 ml izopropanol és 0,75 ml víz elegyét az oldószer forráspontja körüli hőmérsékletre melegítjük, hogy feloldjuk a d,l-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat. Hozzáadunk az oldathoz 1,75 g N- (n-dodecil)-D-glukamint (0,5 ekvivalens mennyiségű), majd szobahőmérsékletre hütjük. Ilyen módon 2,50 g anyagot kapunk, amely feldúsult a naproxen-elővegyület N-(n- dodecil)-D-glukaminnal alkotott sójában. Ez utóbbiból mintát veszünk, és 25 ml vízben szuszpendáljuk szobahőmérsékleten, 300 mg kálium-hidroxid jelenlétében, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 60 percig. A csapadékot szűrjük, a szűrletet sósavval megsavanyitjuk. Ekkor kiválik az 5-bróm-naproxen-elővegyületben feldúsult anyag, amelyet szűrünk. A d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav N-(n-dodecil)-D-glukaminnal alkotott sójában feldúsult anyag 1,00 g mennyiségét 20 ml 5%-os vizes izopropanolban oldjuk az oldószer forráspontját megközelítő hőmérsékleten. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hütjük, és ilyen módon 0,88 g egyszer átkristályosított anyagot kapunk. Ebből mintát veszünk, és azt a fentebb ismertetett módon először kálium-hidroxiddal, majd sósavval kezeljük. Ekkor még jobban feldúsított anyagot kapunk. 0,62 g egyszer étkristályosított anyagot (azaz a d-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propicnsav N-(n-dodecil)-D-glukaminnal képzett sójában feldúsult anyagot) 15 ml mennyiségű, 5% vizet tartalmazó izopropanolban oldunk az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtve 0,5 g kétszer átkristályosított anyagot kapunk. 15 g metanolban oldott 0,1 mól 5-bróm-naproxen-elővegyületet lassan hozzáadunk egy 250 ml térfogatú, visszafolyató hűtővel ellátott lombikhoz, amely 60 g magnéziumot, 50 ml vízmentes metanolt és 10 g trietil- amint tartalmaz. A reagáltatás egész ideje alatt a lombikot nitrogéngázzal öblítjük át. Az adagolás befejezése után a lombik tartalmát további 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az elegyet lehűtjük, és addig adunk hozzá 6n sósav-oldatot, amíg az összes magnézium feloldódik. Az elegyet vízre öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, az oldatot betöményítjük és az anyagot hexán hozzáadásával kristályosítjuk. Átkristályosítás után olyan naproxent kapunk, amelynek az optikai forgatása 62°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
