191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
5 191845 6 vegyületek racém elegye!, amelyek az ismert vegyi szintézisekkel képződnek. Alkilcsoporton a leírásban 1-14 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot értünk. Jellemző alkilcsoportok a következők: metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, n-hexil-, n-oktil—1 n-dodecíl- stb. Cikloalkilcsoporton a leírásban 4-8 szénatomos cikloalifás szénhidrogéncsoportot értünk. Jellemző cikloalkilcsöpörtök a következők: ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, metil-ciklohexil-, cikloheptil-, és ciklooktilcsoport. Előnyős cikloalkilcsoport a ciklohexil - és cikloheptilcsoport. Előnyös rezolválószerek azok az N-alkil-glukaminok, ahol R jelentése 2-14 szénatomos alkilcsoport. Különösen előnyösek azok a rezolválószerek, ahol R jelentése 6-14 szénatomos alkilcsoport. Az előnyős rezolválószerek közül megemlítjük a következőket: N-etil-D-glukamin, N- ( n-propil)-D-glukamin, N- ( n-butil )-D-glukamin, N-(n-oktil)-D-glukamin, N-(n-decil)-D-glukamin és N-(n-hexadecil)-D-glukamin. Különösen előnyös rezolválószer az N-metil-D-glukamin az olyan (I) általános képletű naproxen-elővegyület rezolválásához, ahol R1 jelentése hidrogénatom és X jelentése klóratom vagy brómatom és n értéke 1, vagy R1 jelentése hidrogénatom és n értéke 0. A találmány szerinti eljárás rezolváló lépését olyan közömbös szerves oldószerben végezzük, amelynél jelentős különbség áll fenn az (I) általános képletű naproxen-elóvegyületnek a rezolválószerrel képzett sója oldhatósága és a másik enantiomernek a rezolválószerrel képzett sója oldhatósága között. A rezolválást általában szobahőmérséklet vagy környezeti hőmérséklet és általában az oldószer forráspontjáig terjedő magasabb hőmérséklet közötti hőfokon vitelezzük ki. A naproxen-elővegyületnek a rezolválószerrel (például N-raetil-D-glukaminnal, N-(n-propil)-D-glukaminnal, N-(n-butil)-D-glukaminnal vagy N-(n-oktil)-D-glukaminnal) képzett sója lényegesen kevésbé kell hogy oldódjon a kiválasztott oldószerben, mint a másik enantiomernek a rezolválószerrel alkotott sója, és ennek megfelelően, ha a meleg oldatukat lehűtjük, általában környezeti hőmérsékletre vagy szobahőmérsékletre, kiválik a naproxen-elővegyületnek a rezolválószerrel képzett sója. Alkalmas oldószerek a rezolváláshoz a következők: víz, 1-10 szénatomos egyértékű alkoholok, különösen 1-10 szénatomos alkanolok, például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, butanol, pentanol, hexanol, ciklohexanol, 2-etil-hexanol, benzilalkohol, furfurilalkohol stb., 2-6 szénatomos kétértékű alkoholok, például etilénglikol, 1,2-propilénglikol, 1,3-propilénglikol stb., 3-4 szénatomos háromértékű alkoholok, például glicerin, 3-11 szénatomos ketonok, például aceton, acetil-aceton, etil-metil-keton, dietil-keton, di-n-propil-keton, diizopropil-keton, diizo-propil- keton stb. Egyéb oldószerek is alkalmazhatók, így az etilénglikol és a dietilénglikol mono- és di/kisszénatomszámú alkil)- éterei, dimetil-szulfoxid, szulfolánok, formamíd, dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, piridin, dioxán, dimetil-acetamid stb. Előnyös oldószerek az 1-3 szénatomos alkoholok, például a metanol és az izopropanol. Különösen előnyös oldószer a metanol. Szükség esetén annyi vizet adhatunk az alkalmazott oldószerhez, hogy szolubilizáljuk az öszszes jelenlevő anyagot. Oldószerközegként poláros oldószereknek aromás szénhidrogénekkel, például toluollal vagy benzollal alkotott elegyei is használhatók. Ilyen a metanol és a toluol elegye, ahol a metanol a főkomponens. A kiindulási anyagot (azaz a naproxen-elővegyület és a másik enantiomer vagy oldható sóik keverékét) általában 60-100 °C közötti hőmérsékletre vagy az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékletre hevítjük a rezolválószer jelenlétében, hogy oldatba vigyük az oldószerhez adott összes anyagot. Kívánt esetben az oldószert addig tarthatjuk magasabb hőmérsékleten, amíg valamennyi anyag oldatba nem ment. Miután az oldatot a kívánt ideig magasabb hőmérsékleten tartottuk, hagyjuk, hogy lassan lehűljön környezeti hőmérsékletre. A lehűtés folyamán az oldatot célszerűen beoltjuk a naproxen-elővegyület és a rezolválószer sójával. A képződő kristályos csapadék elsősorban a naproxen-elővegyületnek a rezolválószerrel alkotott sóját tartalmazza. Gyakorlati megfontolások alapján választjuk ki azt a végső hőmérsékletet, amelyre az oldatot lehűtjük, általában azonban olyan mértékű hűtést alkalmazunk, hogy a hőmérsékletkülönbség elegendő legyen ahhoz, hogy a kristályok nagy hozammal kiváljanak. Az elegyet addig tartjuk az alacsony hőmérsékleten, amig a kristályok kiválása teljessé vagy közel teljessé nem válik. Ehhez rendszerint 30 perc és több óra közötti idő szükséges. A képződő kristályos csapadékot szűrjük és mossuk. A találmány szerinti eljárás ezen szakaszában kapott kristályos anyagot, amely jelentős mennyiségben tartalmazza a naproxen-elővegyületnek a rezolválószerrel alkotott sóját, a szűréssel történő elkülönítés és mosás után kívánt esetben vízzel melegíthetjük, hogy újra feloldjuk a kristályos anyagot. Olyan N-R-D-glukaiaínok esetén, amelyek vízben oldódnak, a kapott oldatot megsvanyítjuk, például egy ásványi savval, így kénsavval vagy sósavval, vagy egy szerves savval, például ecetsavval, majd az így kapott kristályos csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott kristályos termék jelentős 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
