191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
7 191845 8 mértékben feldúsult a naproxen-elővegyületben. Olyan N-R-D-glukaminok esetén, amelyek vízben oldhatatlanok, úgy is eljárhatunk, hogy a naproxen-elővegyületnek a rezolválószerrel képzett sóját erős bázissal, például kálium-hidroxiddal vagy más olyan erős bázissal kezeljük, amelynek a pKa értéke 10- -nél nagyobb. Miután a sót ilyen módon elbontottuk, a rezolválószert szűrjük, majd a szűrletet megsavanyitjuk például egy ásványi savval, így sósavval vagy kénsavval, vagy egy szerves savval, így ecetsavval. Szűrés, mosás és szárítás után olyan kristályos anyagot kapunk, amely jelentős mértékben feldúsult a naproxen-elővegyületben. Mielőtt elbontanánk a naproxen-elővegyületnek a rezolválószerrel képzett sójában feldúsult anyagot az optikailag tiszta naproxen-elővegyület előállítása érdekében, általában kívánatos, hogy újra feloldjuk a sóban dúsított anyagot egy további oldószerben, az oldószert a kívánt - általában magasabb - hőmérsékletre melegítsük, a képződött oldatot beoltsuk a naproxen-elővegyületnek a rezolválószerrel alkotott sójával, és lehűtsük az oldatot. Ilyen módon egy vagy több átkristályosítást végezhetünk. Minden egyes átkristályositás növeli a naproxen-elővegyület rezolválószerrel alkotott sója részarányát az átkristályosított anyagban. A találmány szerinti eljáráshoz különösen előnyösek a következő rezolválószerek: N-metil-D-glukamin, N-etil-D-glukamin, N-(n-propil)-D- glukamin, N- ( n-butil)-D- glukamin, N-(n-hexil)-D-glukamin és N-(n-oktil)-D-glukamin, mivel ezek alkalmazásakor mindössze egyetlen átkristályositás elegendő, mielőtt a kapott kristályos sót újból feloldjuk és megsavanyítjuk. Ezáltal olyan naproxen-elővegyületet kaphatunk, amelynek tisztasága 97-99%. Célszerű rezolválószer az N-metil-D-glukamin, N-etil-D-glukamin és N-(n-oktil)-D-glukamin, mivel a naproxen-elővegyülettel képezett sóik könnyen elkülöníthetők szűréssel, és alkalmazásukkal elfogadható optikai tisztaságú naproxen-elővegyületet kaphatunk anélkül, hogy szükség lenne egy vagy több étkristályosító lépésre, s a használt rezolválószert szűréssel közvetlenül visszanyerhetjük jó termeléssel (amely körülbelül 97-98%). Emellett a só elbontását akár lúgos, akár savas közegben végezhetjük. Az N-(n-oktil)-D-glukamin lényegében oldhatatlan vízben, ennek következtében jó termeléssel nyerhető vissza vizes közegből. Ez olyan más, találmány szerinti rezolválószerekre is érvényes, ahol R jelentése legalább 6 szénatomos alkilcsoport, azaz azokra az N-R-D-glukaminokra, ahol R jelentése 6-18 szénatomos alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyület másik enantiomerjében vagy annak az N-R-D-glukaminnal - ahol R jelentése a fenti - képzett sójában feldúsult anyagból ezt a másik enantiomert kinyerhetjük, s utána ismert módon racemizálhatjuk. Lásd például a 3 686 183 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást. A találmány szerinti eljárásnál a rezolválószert 50-100% közötti mennyiségben alkalmazzuk, a rezolválni kívánt (I) általános képletű d,l-karbonsav móljaira számítva. Tekintettel azonban arra, hogy a rezolválószer mennyiségének mintegy 50%-ára van szükség ahhoz, hogy a naproxen-elövegyületből az oldhatatlanabb sót elkészítsük, a rezolválószer fennmaradó, általában legfeljebb 40-50 mól% mennyiségét kívánt esetben egy olcsóbb bázissal helyettesíthetjük, például egy szervetlen bázissal, így egy alkálifém-hidroxiddal, például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, vagy egy olyan szerves bázissal, amelynek a pKa értéke legalább 8, így egy szerves tercier-aminnal, például trietil-aminnal, trietanol-aminnal, tributil-aminnal stb. Az .(I) általános képletű (d)- és ( 1 )— -enantiomer keveréke ' kifejezés átfogja azokat a sókat is, amelyek oldódnak a talámény szerinti rezolváló eljáráshoz használt oldószerben. Ilyen sók például a megfelelő nátriumsók, káliumsók, litiumsók stb. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy bázist, például alkálifém-hidroxidot, így nátrium- vagy kálium-hídroxidot adunk az (I) általános képletű karbonsav (d)- és (l)-enantiomerje keverékének oldatához. Például a d-2-(6-metoxi-2- -naftil)-propionsav és az l-2-(6-metoxi-2- -naftil)-propionsav sójának így kapott keverékét a találmány értelmében a rezolválószer sójával rezolváljuk. Ekkor a d-2-(6-metoxi-2- -naftil)-propionsavnak az N-R-D-glukaminnal képzett sója jön létre. Alkalmas glukaminsók erre a célra a szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók, így a hidroklorid vagy az acetát. Más sókat is használhatunk, például a propionát, butirát, izobutirát, szulfát, nitrát, maleát sót stb. Ennek megfelelően az .N-R-D-glukamin* kifejezés - ahol R jelentése a fenti - átfogja azokat a sókat is, amelyek biztosítják a d- és l-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav keveréke megfelelő sóinak a rezolválását. Az (I) általános képletű karbonsavakat önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. Lásd például az 1 934 460 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírást, a 752 627 sz. belga szabadalmi leírást, az 1 668 654 sz. német szövetségi köztársaságbeii kőzrebocsátási iratot, az 1 793 825 sz. német szövetségi köztársaság beli kőzrebocsájtási iratot és a 25778-A/76 sz. olasz szabadalmi bejelentést. Miután az (I) általános képletű naproxen-elővegyületet előállítottuk optikailag tiszta vagy nyers alakban, naproxenné vagy gyógyászatilag alkalmas sóivá alakíthatjuk. Olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
