191845. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (D)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására
3 191845 4 A találmány tárgya eljárás (d)-2-(6-metoxí-2~naftil)-propionsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. A (d)-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav naproxen néven ismert gyulladásgátló, fájdalomcsillapító lázcsillapító hatású vegyület. A naproxen és sói optikailag aktív vegyületek, amelyek általában a (d)— és az ( 1 ) — -enantiomer keverékéből állíthatók elő. A 79 102 502.6 sz. és a 80 103 828.2 sz. európai szabadalmi bejelentés szerinti eljárásnál a naproxent és sóit úgy állítják elő, hogy rezolválószerként valamely N-R-D-glukamint vagy egy sóját alkalmazzák, ahol R jelentése 1-36 szénatomos alkilcsoport vagy 3- 8 szénatomos cikloalkilcsoport. A rezolváló eljárás során a két enantiomer keverékéből az N-R-D-glukaminnal sót képeznek, a sókat frakcionált kristályosításnak vetik alá, és a kevésbé oldható naproxen-sót kristályosítással elválasztják a másik, jobban oldódó enantiomer sójától. Az 1 274 271 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásból ismert a d,l-2-(5-halogén-6- -metoxi-2-naftil)-propionsavak előállítása, valamint az, hogy ezek a savak alkaloidákkal, például cinkonidinnel rezolválhatók. Azt találtuk, hogy az N-R-D-glukaminok vagy sóik, ahol R jelentése 1-14 szénatomos, előnyösen 2-14 szénatomos alkilcsoport vagy 4- 8 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen előnyösen pedig 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, felhasználhatók rezolválószerként olyan naproxen-elővegyületek előállításához, amelyek könnyen naproxenné alakíthatók. Ezért a találmány értelmében felhasználjuk az N-R-D-glukaminokat vagy sóikat rezolválószerekként a naproxen-elővegyületek előállításához. Ezek a rezolválószerek diasztereomer ( dl)— -naproxen-elővegyületsókat képeznek, amelyekből a naproxen-elővegyület sója elkülöníthető. Az elkülönítés előnyösen a diasztereomer sók frakcionált kristályosításával történik. A találmány szerint tehát ezeket a rezolválószereket olyan naproxen-elővegyületek rezolválásához használjuk fel, amelyek tartalmazzák a naproxen propionsav részét, amellett azonban helyettesítők is jelen vannak rajtuk, 6 ezek a molekulának az asszimetriacentrumtól távoleső részén helyezkednek el. Ezek a helyettesítők könnyen átalakíthatok, úgy, hogy a naproxen molekulához jussunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös változata szerint az a távolság, amely ezeknek az átalakítható szubsztituenseknek a naftalingyűrühöz való kapcsolódási helye és az asszimetriacentrum - azaz az a szénatom, amelyhez a metilcsoport kapcsolódik - között van, körülbelül 5,8-6,6 A. Előnyös helyettesítők a következők: halogénatom a naftilcsoport 5-ös helyzetében és hidroxilcsoport a naftilcsoport 6-os helyzetében. Mindkét csoport könnyen átalakítható a naproxenben jelenlevő helyettesítőkké (azaz az 5-ös helyzetien lévő hidrogénatommá és a 6-os helyzetben lévő metoxicsoporttá), miközben megmarad a molekula sztereokonfigurációja. Közelebbről a naproxen-elővegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom vagy brómatom és n értéke 1; vagy R1 jelentése hidrogénatom és. n értéke 0. A napi— oxen-elővegyületek az (I) általános képletű vegyületek sóit is magukba foglalják. Az (I) általános képletű vegyületek racém keverékei ismertek. Például a ( d, 1 ) — 2— ( 5— -bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat az 1 934 460 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirás ismerteti. [Ez az az (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése metilcsoport, X jelentése brómatom, n értéke 1.] \zt az (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése metilcsoport, X jelentése klóratom, n értéke 1, a racém elegy formájában a 752 627 sz. belga szabadalmi leirás írta le. Az 1 793 825 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsájtási irat és a 25778- -A/76 sz. olasz szabadalmi bejelentés ismerteti azokat az (I) általános képletű vegyületeket - a racém elegyek alakjában -, ahol R1 jelentése hidrogénatom, X jelentése halogénatom és n értéke 0 vagy 1. Mindeddig nem írták azonban le az (I) általános képletű vegyületek sóit és az (I) általános képletű vegyületek egyes enantiomerjeit. A találmány tehát olyan új eljárás a d-2- -(6-metoxi-2-naftil)-propionsav (naproxen) és gyógyászati szempontból elfogadható sói előállítására, amelynek során a 2-(6-metoxi-2- -naft.il)-propionsav valamely (I) általános képletű racém elővegyületét - ebben a képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; X jelentése halogénatom, előnyösen bl'ómvagy klóratom és n =1; vagy R1 jelentése hidrogénatom és n =0; vagy egy ilyen vegyület sóját a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben valamely N-R-D-glukaminnal - ahol R jelentése 1-14 szénatomos alkilcsoport vagy 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport - vagy ennek sójával való reagáltatás és a képződött diasztereomer sók szétválasztása útján rezolváljuk; az így kapott (I) általános képletű d-elővegy életet d-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavvá alakítjuk át; és kívánt esetben a kapott d-2-(6-metoxi-2- -naftil)-propionsavat valamely gyógyászati szempontból elfogadható sójává alakítjuk át; és kívánt esetben a rezolválá.si lépésben kapott 1-alakú elővegyületet racemizáljuk és a kapott racám elővegyületet a fenti módon rezolváljuk. A találmány szerinti eljáráshoz előnyös kiindulási anyagok az (I) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
