191842. lajstromszámú szabadalom • Gazdaságos, ipari eljárás nagytisztaságú D-(-)penicillamin előállítására
A találmány tárgya, gazdaságos ipari eljárás nagytisztaságú D-/-/-penicillamin előállítására. A D-/-/-penicillamint napjainkban főként rheumatoid arthritis, krónikus hepatitis, fémmérgezések és Wilson-kór gyógyítására használják (Penicillamine. Analytical Profiles of Drug Substances, Vol. 10. Ed. by K. Florey, Acad. Press, New York (1981) 601-637 p.) A D-penicillamint alkalmazzák még a 2 200 504 sz. és a 2 931 690 sz. továbbá a 2 931 691 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leirások alapján fényérzékeny filraemulziók stabilizálására, illetve előhívására a 2 200 503 az. német szövetségi kőztársaságbeli szabadalmi leírás szerint. A D-penicillamin vagy félBZíntetikusan, - természetes penicillinek lebontásával - vagy totálszintézissel állítható elő. Ezen utóbbiak kiindulási anyaga a 3,3-dimetil-akrilsav, hippursav, D,L-valin vagy izobu tirai de hid (Angew. Chem., Int. Ed., 14 /1975/ 330.). A szintetikus eljárások közös hátránya a nagyszámú reakciólépés, a D,L-fázistermék (racemát) rezolváiása, az L-antipód racemizálása és visszaforgatása. Manapság a D-penillamin előállítása főleg félBzintetikus úton történik a természetes penicillinek kémiai bontásával. A fermentációs úton nyert penicillinek hasítására alapozott eljárásokban az intakt penicillin (általában benzil-, vagy fenoxi-metil-penicillin) béta-laktám és tiazolidin gyűrűjét a leirt sorrendben egyaránt felnyitják és az intermedierként előállított penillosavat közvetlenül, vagy elkülönítés után D-penicillaminra és penilloaldehidre hidrolizálják. A reakció teljessé tétele végett valamelyik, vagy mindkét hidrolízisterméket megkötik. így a D-penicilamint oldhatatlan fémkomplexbe viszik nehézfémsók, például higany/II/-klorid (Clarké, Johnson, Robinson: The Chemistry of Penicillin. Princeton University Press, Princeton (1949) 25 p.; 816.649 sz. belga szabadalmi leírás), ólom(II)-klorid vagy kadmium-klorid (80.921 sz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás), illetve réz(II)-oxid és kénsav (75-47,925 sz. japán szabadalmi leírás, C.A. 83 (1975) 114916x) segítségével, vagy aktiv szénen adszorbeáltatják (150.405 sz. magyar szabadalmi leírás), illetőleg lecsapják N,N’~difenil-etilén-diamin reagenssel (2 728 870 Bz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás). A D-penicíllamin-fémkomplexekből a nehézfémet vizes közegben, hidrogén-szulfid gázzal oldhatatlan fémszulfidok formájában lecsapják. A penilloaldehidet oldhatatlan melléktermékké kondenzáltatják 5,5-dimetil-l,3-ciklohexándion (dime dón; 82.718 bz. német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás) vagy 4-hidroxi-kumarin (127.553 sz. csehszlovák szabadalmi leírás), vagy 4,7-dihidroxi-kumarin (163,055 sz. csehszlovák szabadalmi leírás) alkalmazásával. A tíazolídingyűrű mindkét hidrolízisterméke megköthető, ha a D-penicillamint hígany(II)-sóval és sósavval oldható komplexbe viszik és a penilloaldehidet egy karbonilreagenssel, például hidroxilamin vagy fenil-hidrazin, vagy 2,4-dinitro-fenil-hidrazin hozzáadásával lecsapják (3,281.461) sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eljárás hátrányai nyilvánvalóak. Ennek javított változata mellőzi a nehézfémsót (75- -129.518 sz. japán szabadalmi leirás, C.A. 84 (1976) 165 191 k), illetve karbonilreagensként 4-amino-benzoesav származékokat használnak (3,032.681 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás), de a végtermék izolálása ezekben az eljárásokban is változatlanul nehézkes. Az ismertetett eljárások során képződő savanyú D-penicillamin tartalmú oldatot vákuumban beszárltják. Szennyezett D-penicillamin sót - általában hidrokloridot - kapnak, amely egy alkalmas bázis, mint például piridin, dietil—, trietil-amin hozzáadásával alifás alkoholban, szokásosan etil-alkoholban D-penicillaminná alakítható (158.801 sz. magyar szabadalmi leirás). Néhány, az előzőkben ismertetettektől eltérő utat követő eljárás is ismeretes. így például benzil-penicillin-metil-észter és trifluor-ecetsav reakciója nitrogén atmoszférában D-5,5-dimetil-2-tiazolin-4-karbonsavat eredményez, amely forró hig sósavban D-penicillamin sóaavas sóvá hidrolizál (3,66.770 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Nitrogénforrásként D,L-5-(/l-merkapto-l-metil/-etil)-hidantoint felhasználva közvetlenül D-penicillamint is fermentálnak a 2,825.245 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint. D-benzil-penillosavból állítanak elő D-penicillamint a 80- -151.587 sz. japán szabadalmi leírás szerint (C.A. 94 /1981/ 156 919h) amikor is a kiindulási vegyületet tömény hidrogén-peroxiddal D-penicillamin-diszulfiddá oxidálják, majd folyékony ammóniában fémnátriummal redukálják. Az utóbbi három eljárás hátrányát a nehezen hozzáférhető kiindulási anyagok, különleges gyártó berendezések és segédanyagok (például: folyékony ammónia) jelentik. Az eddig ismertetett eljárások iparilag kevéssé vonzóak, a nehézfémsók és/vagy költséges reagensek, a gyenge kihozatalok és a végtermék elkülönítésének nehézkessége miatt. Fejlődést jelentett a Glaxo-cégnek a 2,440.117 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárása, amelyben penicillint acetonitrilben hidrazinolízissel oldhatatlan 4-szubsztituált-3-pirazolin-5-on és D-penicillaminra hasítanak. Acetonitril mellett reakciókózegként alifás alkoholokat éa vizet is alkalmaznak, ez utóbbi esetében a célterméket liofilizálással nyerik ki. A hidrazinolízist hidrazinium-hidroxid, továbbá metil- és fenil-hidrazin reagenssel végzik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
