191842. lajstromszámú szabadalom • Gazdaságos, ipari eljárás nagytisztaságú D-(-)penicillamin előállítására
4 191842 5 és a képződő penicilloesav-alfa-hidrazidat nitrogén atmoszférában erős anorganikus és/vagy organikus sav jelenlétében 50-100 °C között hasítják. A fenti eljárás laboratóriumban is nehezen reprodukálható (a leírás a lényeges részekre nem tér ki), költséges és az egészségre ártalmas acetonitriles közeget igényel, továbbá vízben és alkoholban a kihozatal alacsonyabbnak adódik. A hátrányokat részben megszünteti a Pliva cég két tovább fejlesztett eljárása (2,512.608 sz, és 2,605.563 ez. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírások). A 2,512.608 sz. német szövetségi kőztársaságbeli szabadalmi leírás, valamint a Croatica Chem. Acta, 45,(1977) 141. szerint benzil-penillosavat reagáltatnak fenil-hidrazinnal etil-alkoholban vagy aromás szénhidrogénben és jó hozammal nyerik a D-penicillamínt. A benzil-penillosavat azonban benzil-penicillinből állítják elő, így az eljárás bonyolultabb s következésképp a természetes penicillinre vonatkoztatott kitermelés is alacsonyabb. Hátrány még az is, hogy a fenil-hidrazin mintegy háromszorta drágább, mint a hidraziníum-hidroxid és az eljárás kivitelezéséhez vízmentes oldószerek szükségesek. A 2,605.563 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint a hidrazinolízis után nyert penicilloesav-hidrazidot vízben, vagy oldószer-víz elegyben hasítják, ezáltal az eljárás hátránya, hogy vizes oldatból a D-penicillamin nehézkesen izolálható. Egy másik eljárásváltozat szerint a benzil-penicillinsót forró benzolban hidrazinium-hidroxid és ecetsav elegyével, majd sósavval reagáltatják, majd a kapott Bzilárd reakcióterméket, amely D-penicillamin, 4-fenil-acetamido-3-pirazolin-5-on és sósavas só elegye, alkohollal mossák, alkoholban sósavval kezeljük, szűrjük, a szűrletet szenezik, majd dietil-aminnal kezelik, mialatt a D-penicillamin kikristályosodik 65% kihozatallal, vagy vizes reakcjóközegben végzik a reakciót és a D-penicillamint a reakcióelegy sósavval savanyított szürletéből vákuumbepárlással kapott sűrítménynek metanollal való hígítása, szűrése, majd trietíl-aminnal való kezelése után nyerik 80-85% hozammal. Az eljárások műveleti lépést foglal magába és a végtermék a beBÚrités miatt csak nehézkesen izolálható. A találmány célja egy olyan új, gazdaságos ipari eljárás kidolgozása a gyógyszeralapanyagként felhasználható D-/-/-penicillamin előállítására, amely a természetes penicillinekből (benzil-, vagy fenoxi-metil-penicillin) nem költséges oldószerekben egyszerűen kivitelezhető módon, magas kihozatallal, különleges tisztaságban szolgáltatja a célterméket. Kísérleteink során arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a hidrazinolízis után a D-penicillamin mellől a vizet azeotrop desztillációval eltávolítva a reakciókőzegként használt vagy más alkalmas oldószerrel, a nyert termék szenezésével és alifás karbonsav jelenlétében végzett kristályosításával különlegesen tiszta célterméket nyerünk magas kihozatallal. A találmányunk szerint D-/-/-penicillamin előállítására egy természetes penicillinsónak (például benzil-, vagy fenoxi-metil-penicillin) vagy penicillinsavnak (például fenoxi-metil-penicillin) hidrazinium-hidroxiddal, ecetsavval és sósavval 20-120 °C közötti hőmérsékleten 1-30 órán át, állandó kevertetés mellett egy - a reakciókomponensekkel szemben inert - vízmentes vagy max. 20% vizet tartalmazó 120 °C alatti forráBpontú oldószerben végzett reakciója során és/vagy a végén nyert reakcíóelegyet vizmentesltjük, a) vízzel biner azeotropot képező alifás alkohol, például szek-butil-alkohol, vagy etil-alkohol reakciókózeget használva a biner azeotrop ledesztillálásával, adott esetben az azeotrop tiszta organikus komponensének a reakcióelegyhez való adásával, vagy b) vízzel biner azeotropot képező szénhidrogén, például ciklohexán vagy benzol reakcióközeget használva a biner azeotrop ledesztillálásával, kondenzáltatásával, adott esetben a párlatnak a víz elválasztása után a reakcióelegybe való visszavezetésével, vagy c) alacsony víztartalmú biner azeotropot képező alifás alkohol, például etil-alkohol, vagy vízzel azeotropot nem képező alifás alkohol, például terc-butil-alkohol reakcióközeget használva a reakcióközeg legalább 60%-ának ledesztillálása után egy 2-6 szénatomot tartalmazó alifás karbonsav-alkil-észter, előnyösen etil-acetátnak a reakcióelegyhez való hozzáadása és a terner vagy biner azeotrop ledesztillálásával, nyert reakcióelegyből szűréssel elkülönített reakcióterméket alifás alkohollal, előnyösen etil-alkohollal mossuk, majd alifás alkohollal, előnyösen etil-alkohollal történő elegyítés után sósavval kezeljük, szűrjük, majd a szenezett szűrletet 1-6 szénatomot tartalmazó organikus sav, előnyösen ecetsav ekvivalens mennyiségének jelenlétében, nitrogén atmoszférában egy bázissal, előnyösen dietil-aminnal kezeljük, a kapott kristályos terméket szűrjük, alifás alkohollal mossuk és szárítjuk. Eljárásunk különleges előnye az, hogy az a.), b.), c.) eljárásváltozatok bármelyikének alkalmazása, a reakclóközegben a penicilloesav-hidrazid hasításához szükséges minimális mennyiségű víztartalmat biztosítja, ugyanekkor az alacsony vizkoncentráció nem gátolja a D-penicillaminnak a reakcióelegyből való közvetlen kinyerését, mivel az vízben jól, alkoholban kevésbbé oldódik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
