191832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiateroszklerotikus hatású 1-piperazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
10 9 191832-(2-pirazini])-piperazin l-(2-pirazinil)-4-(3-piridilkarbonil)-piperazin l-(2,4-diklórfenilacetil)--4-(2-pirazinil)-piperazid i(2-pirazinil)-4-(p-toliacetil)-piperazin i(2-pirazinil)-4-(m-t.olilacetil)-piperazin l-(2-metilfenilacetil)-4-(2-pirazinil)~pipei-azin l-(p-klórfenil)-2-metii-4-fenilacetil-piperazin 1- ( p-klórfenilacetil)-4--(2-pirazinil)-piperazin l-fenilacetil-4-(3-piridilmetil)-piperazin N-etil-4-(2-pirazinil)--1-piperazin-karboxamid N-metil-4-(2-pirazinil)-1-piperazin-karboxamid 4’-klór-4-(2-pirazinil)- 1-piperazin-karboxanilid l-benzoil-4-(2~pirazinil)-piperazin l-heptafluorbutiroil-4--(2-pirazinil)-piperazin l-ciklopropilkarbonil-4--(2-pirazinil)-piperazin ifenilacetil-4-(2-kinolil)-piperazin l-[5-(p-klórbenzoil)-va-leril]-4-(2-piraziníl)~-piperazin l-[2-(p-klórfenoxi)-2--metilpropionil]-4-(2-pirazinil)-piperazin l-(6-metoxi-2-pirazinil)-4-fenilacetil-piperazin l-[6~(p-klór fenil)-hexa-noil]-4-(2-pirazinil)-piperazin 69 62 30 44 49 40 55 61 15 51 30 10 tetszés szerint táplálékot 14 napig. A vért szívpunkcióval gyűjtöttük össze és a szérumot elszappanosítottuk. (Trinder, P., Analyst, 77, 321 [1952]) és extraháltuk, majd a koleszterin tartalmai, meghatároztuk. [Zlat.kis, A., és társai, 3. bab. Clin. Med., 41, 186 (l')53)| Az aortákat eltávolitotLuk, megtisztítottuk az advent iciális szövettől és a sztorin tartalmat a fonti módon meghatároztuk. Azokat a vegyületeket tartjuk hatásosnak, melyek statisztikusan csökkentik az aortás szterintartalmat, anélkül hogy befolyásolnák a szérum szterint. A teszteredményeket a III. táblázat mutatja. III. táblázat 34 20 Vegyület Eredmény 43 l-(o-metilfenilacetil)-4-(2-pirazinil)-pipe-38 razin hatásos l-(2-pirazinil)-4-(i>-33 25 to!ilacetil)-piperazin l-(3,4-diklórfenilacehatásos 30 til)-4-(2-pirazinil)-piperazin hatásos 51 30 l-(2-pirazinil)-4-(oc,cc,oc-trifluor-o-toluuil)-37 pi perazin l-fenil-4-fenilacetiihatásos 53 35-piperazin 1- ( p-nitrofenilacetil)-4-(2-pirazinil)-piperahatásos 45 zin hatásos l-(p-nitrofenilacetil)-4-(2-pirazinil)-pipera-42 40 zin hatásos 2\6’-diklór-4-(2-pirazi-56 nil)-l-piperazin-karboxanilid hatásos A vegyületeket tovább vizsgáltuk azon képességük szempontjából, hogy mennyire csökkentik az aortás szterintartalmat anélkül, hogy a szérum szterint befolyásolnák. Egynapos kiskakasokat jérce pépes táplálékkel etettünk, melyet vagy 20 g koleszterinnel (kontrollcsoport) vagy 20 g koleszterinnel és 525 mg tesztvegyülettel (gyógyszerkezelt csoport) egészítettünk ki 1 kg táplálékra vonatkoztatva. A kontroll tápláléknál 20 g koleszterint feloldottunk 200 ml kloroformban 1 kg jérce péphez kevertük, majd a kloroformot bepárlással eltávolitottuk. A gyógykezelt csoportnál 525 mg tesztvegyületet feloldottunk 100 ml kloroformban és a fent leirt módon elkészített táplálékhoz kevertük, majd a kloroformot lepároltuk. A kakasokat ketrecbe helyeztük, 3 db-ot egy ketrecbe és vizet kaptak, illetőleg 45 50 55 60 65 Ha a fenti felhasználás céljából alkalmazzuk a vegyületeket, akkor egy vagy több gyógyászatiig elfogadható hordozóval, pl. oldószerrel, hígítóval összekeverhetjük és orálisan adagolhatjuk pl. tabletta, kapszula, diszpergálható por, granulátum, pl. 0,5-5% szuszpendáló szert tartalmazó szuszpenzió, pl. 10-50% cukrot tartalmazó szirup é6 20- -50% elixir formájában, vagy adagolhatjuk parenterálisan steril injektálható oldat, vagy 0,5-5% szuszpendálószert tartalmazó szuszpenzió formájában izotoniás közegben. A gyógyszerkészítmények 0,5-90% hatóanyagot tartalmazhatnak a hordozóval együtt, rendszerint 5-60 súly% hatóanyagot tartalmaznak. Az antiateroszklerotikus hatásos hatóanyagdózis a koleszterin észter tartalom csökkentése céljából az artériafalakban egyrészt függ a használt anyagtól, másrészt az adagolás módjától és a kezelendő éllapot súlyosságától. Általában kielégítő eredményeket 6
