191832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiateroszklerotikus hatású 1-piperazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 191832 12 érünk el, ha a találmány szerint előállított vegyületeket 2-500 nig/testsúly kg napi dózisban adagoljuk előnyösen osztott dózisban, naponta 2-4 alkalommal, vagy nyújtott hatás formában. A legtöbb nagy emlősnél az ossz 5 napi dózis 100-5000 mg, előnyösen 100 mg-2000 mg. Belső használatra a dózisformák 25-500 mg hatóanyagot tartalmaznak szilárd vagy folyékony gyógyászatilag elfogadható hordozóval jól elkeverve. Ezt a dózistarto- 10 mányt úgy kell beállítani, hogy optimális gyógyhatást érjünk el. így pl. több osztott dózist adagolhatunk naponta, vagy a dózist arányosan csökkenthetjük a gyógyászati helyzetnek megfelelően. Gyakorlati előnye a 15 találmány szerint előállított hatóanyagoknak, hogy orálisan éppúgy alkalmazhatók, mint intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután szükség esetén. Hordozóként megemlíthetők a laktóz, keményítő, dikalciumfoszfát, 20 mikrokristályos cellulóz, szacharóz és kaolin, még a folyékony hordozókhoz tartoznak a steril víz, polietilénglikolok, nemionos felületaktív anyagok, ehető olajok, pl. kukoricaolaj, mogyoróolaj és szezámolajok, a ható- 25 anyag természetétől függően és a kívánt adagolás módjától függően. A szokásosan használt gyógyászati segédanyagok közül előnyösen adhatunk hozzá ízesítőszert, színezőszert, tartósítószert és antioxidánsokat, pl. 30 E-vitamint, aszkorbinsavat, BHT-t és BHA-t. Az előállítás és az adagolás könnyűsége szempontjából az előnyös gyógyszerforma a szilárd készítmény, különösen a tabletták, a kemény- és lágy zselatinkapszulák. Orális 35 adagolás az előnyösebb. A hatóanyagokat azonban adagolhatjuk parenterálisan vagy íntraperitoneálisan is. A hatóanyagok oldatait vagy szuszpenzióit szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogad- ^0 ható sóként előállíthatjuk vízben és elkeverhetjük felületaktív anyaggal, pl. hidroxipropilcelulózzal. Diszperziókat előállíthatunk glicerinben, folyékony polietilénglikolokban és ezek olajos elegyében is. Rendes tárolási és alkalmazási körülmények között ezek a készítmények tartósítót is tartalmaznak, hogy a mikroorganizmusok növekedését meggátolják. Az injektálható gyógyszerformák közé tartoznak u steril vizes oldatok vagy diszperziók és a steril injektálható oldatok vagy diszperziók azonnali felhasználására alkalmas steril porok. Mindenesetre ezek a formák szükségszerűen sterilek és fluidok olyan mértékben, hogy könnyen fecskendezhetók legyenek. Az előállítás és a tárolás alatt stabilaknak kell lenniük és a mikroorganizmusok, pl. gombák és baktériumok fertőzéseivel szemben tartósnak kell lenniük. A hordozó lehet oldószer vagy diszpergálószer, amely pl. vizet, etanolt, poliolt pl. glicerint, propilénglikolt és folyékony polietilénglikolt tartalmaz, valamint lehet ezeknek az elegye a növényi olajok. A találmány további részleteit a következő példák mutatják be. J. példa l-(2,4-Diklói'fenilacetil)-4-(2-pirazinil)-piperazin 6,15 g 2,4-diklórfenilecetsav és 22 ml tionilklorid 20 ml metilénkloriddal készített oldatát egy óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároljuk és a maradék oldatát 30 ml benzolban hozzáadjuk cseppenként keverés közben 4,92 g l-(2-pirazinil)-piperazin és 3,80 g trietilamin 60 ml benzollal készített oldatához. Az elegyet egy óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd forrón leszűrjük. A szűrletet híg nátriumhídroxiddal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk és etanolból étkristályosítjuk, 7,43 g kívánt terméket kapunk, amely 124-125 “C-on olvad. A 2-11. példák termékeit a IV. táblázatban soroljuk fel, a vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból az 1. példában leírt módon állítjuk elő. IV. táblázat Példa Hatóanyag Kristályosítási oldószer Olvadáspont °C 2 l-(m-klórfenilacetil)-4~(2-pira'zinil)-piperazin metanol 84-86 3 1- (o-raetiIfenilacetil)-4- ( 2-pirazinil)-piperazin etilacetát: hexán 92-94 4 l-(2-pirazinil)-4-(p-tolilacetil)-piperazin etanokvíz 82-83 5 l-(3,4-diklórfeniIacetil)-4-(2-pirazinil)-piperazin acetonitril 125-126 6 l-(2-pírazinil)-4-(m-tolilacetil)~-piperazin melilénklorid: •.hexán 88-89 7 l-(p-nitrofenilacetíl)-4-(2~pirazinil)-piperazin etilacetát 124-126 7
