191832. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiateroszklerotikus hatású 1-piperazin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 191832 6-pirazinilcsoport; B jelentése adott esetben egy klór- vagy fluoratommal vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metilcsoporttal vagy 2-klóratommal vagy 5 fluoratommal helyettesített fenilcsoport; vagy adott esetben a fenilcsoporton klóratommal vagy 1-3 szénatomos alkil- vagy nitrocsoporttal monovagy diszubsztituált benzilcsoport; vagy adott esetben a fenilcsoporton klóratommal, karboxil- vagy etoxi-karbonilcsoporttal monovagy diszubsztituált fenilaminocsoport; vagy 4-7 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil—, piridil-, 2-fenoxi-etil-, 1-4 szénatomos alkil-amino-, 5-(p-klór-fenil)-pentil-, 4-(p~ -klórbenzoil)-butil-, 2-(p-klór-fenoxi)-2-izopropilcsoport; vagy fluoratomokkal telített 3- -8 szénatomos alkilcsoport; R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerint előállíthatunk olyan ateroszklerózis kezelésére alkalmas gyógyszerkészítményeket, melyeknek hatóanyaga az (I) általános képletű 1-piperazin-karbonil-származék, ahol a képletben A, R és B jelentése a fenti. A találmány szerinti (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények adagolásával eredményesen csökkenthető az emlősök artériafalainak koleszterinszintje, továbbá ugyanezen vegyületekkel kezelhetjük a hiperlipidémiában szenvedő emlősöket és gátolhatjuk az emlősökben kialakuló ateroszklerotikus elváltozásokat. A gyógyszerkészítmények hatásos antiateroszklerotikus mennyiségű (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt. A (I) általános képletű új vegyületek előállítása az alábbi eljárásokkal történhet. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A jelentése 2-pirazinil-, 2-kinolil- vagy 4-klórfenilcsoport, még előnyösebbek ebből a típusokból azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése 2-pirazinil-, 2-kinolil- vagy 4-klórfenilcsoport és R jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport. A legelőnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése 2-pirazinil-, 2-kinolil- vagy 4-klórfenilcsoport, R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és B jelentése a fentiekben meghatározott szubsztituensekkel mono- vagy diszubsztituált benzilcsoport. Speciálisan megemlíthetők a kővetkező vegyületek: l-(p-klórfenil)-4-fenil-acetil-piperazin, l-(p-klórfenil)-2-metil-4-fenil-acetil-piperazin, l—(2— -kinolil)-4-fenilacetil-piperazin, l-[6-(p-klórfenil)-hexanoil]-4-(2-pirazinil)-piperazin, 1- -(o-metil-fenilacetil)-4-(2-pirazinil)-piperazin, l-(pentadekafluor-oktanoil)-4-(2-pirazinil)-piperazin, l-(o-metilfenilacetil)-4-(pirazinil)-piperazin, 1- ( o-me tilf enilacetil ) -4 - ( 2-pirazinil ) - -piperazin, 1 - ( 2-pirazinil-4- ( p-tolilacetil ) -pipe razin, 1 — ( 3,4-diklórf enilacetil )-4- (2-pirazinil )-piperazin, 1-( 2-pirazinil )-4 - (oc,ac,oc-tr if lu-or-o-toluoil)-piperazin ób l-(nitrofenilacetil)-4-(2-pirazinil)-piperazin. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös típusa, ahol A jelentése 2-pirazinilcsoport. Ezek közül a vegyületek közül előnyösek az A helyén 2-pirazinilcsoportot és B helyén a fentiekben meghatározott szubsztituensekkel szubsztituált fenílcsoportot tartalmazó vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása az alábbi módszerek valamelyikével történhet: a) egy B-CO-Z általános képletű karbonil-származó kot - ahol B jelentése a fenti és Z jelentése -OH-csoport vagy annak származéka és tionilkloridot metilkloridban melegítünk visszafolyató hűtő alatt egy-két óra hosszat, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot feloldjuk benzolban és hozzácsepegtetjük - egy (VIII) általános képletű piperazin - ahol A és R jelentése a fenti - trietilamin-benzolos oldatához. Az elegyet 1-2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, forrón leszűrjük, híg lúggal extraháljuk és bepároljuk. Az 1-11. 35. és 36. példa termékeit ezen eljárással kaptuk. b) egy (VIII) általános képletű piperazinil származékot és trietilamint benzolban hozzácsepegtetünk B-C0-C1 általános képletű klorid benzolos oldatához és 1-2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Bepárlás és benzolból történő átkristályositás után kapjuk a terméket. A 12-26. 33. és 37. példák termékeit ezen eljárással kaptuk. c) B jelentésében 1-4 szénatomos alkil-amino- vagy adott esetben a fenilcsoporton klóratommal, karboxil- vagy etoxikarbonilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilamino-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy B’-N=C=0 általános képletű izocianátot - amelyben B’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben klóratommal, karboxil- vagy etoxi-karbonil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport- egy (VIII) általános képletű piperazin-Ezármazékkal reagáltatunk inert oldószerben. A 27-32. példák termékeit ezen eljárással kaptuk. A találmány szerint előállított piperazinok kristályos szilárd anyagok, vagy desztillálható folyadékok formájában keletkeznek. Jellemzésükre alkalmas a világos olvadáspont vagy forráspont vagy a különböző spektrumok. Kellőképpen oldódnak szerves oldószerekben, de általában kevéssé oldódnak 'vízben. A találmány szerinti vegyületek előállítását és tulajdonságait az alább következő példákban részletezzük. A találmány szerint előállított vegyületeket három biológiai hatás szempontjából vizsgáltuk, amely hatások az antiateroszklerotikus szerként történő alkalmazásra vonatkoznak. Megvizsgáltuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják-e a koleszterin enzimes észterezését Hashimoto és társai, Life Sei., 12 (II. rész), 1-12 (1973) módszere szerint. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
