191813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karnitinamid-klorid előállítására
1 191.813 2 A találmány tárgya eljárás karnitinamid klorid előállítására. A karnitinamid-klorid értékes közbenső tennék a bélmozgást stimuláló karnitinamid-származékok előállításában. Ismert a karnitinamid-klorid előállítása karnitin-nitrilből A 659 194 számú belga szabadalmi leírás szerint az epiklórhidrinből készített karnitinnitrilt 15- 65 °C-on 46—48 órán át tömény sósavval hidrolizálják. Melléktermékként karnitin hidroklorid és aminóniumklorid képződik, ami az előállítani kívánt termék minőségét rontja. A 23 (1963) számú japán közrebocsátott szabadalmi bejelentés szerint karnitinnitril-kloridot feleslegben vett hidrogénperoxiddal kezelnek bázikus közegben. Az eljárás a jó hozam ellenére nem gazdaságos, mert a hidrogénperoxid egyrészt viszonylag drága, másrészt nagy feleslegben szükséges. A találmány célja a fenti hátrányok kiküszöbölése volt. Azt találtuk, hogy a karnitinamid-klorid a 4-k klóracetecetsav-etilészterből állítható elő jó hozammal a karnitinészteren keresztül. A technika állásához viszonyítva a találmány szerinti eljárás előnyei az alábbiak:- közvetlen eljárás közbenső termékek elkülönítése nélkül;- az eljárás során a keletkező és a végtermékben zavaró ammóniumklorid eltávolítható;- a végtermék nem tartalmaz karnitinhidrokloridot,- a térfogat/idő-hozam nagy . A találmány szerinti eljárást a csatolt reakcióvázlattal szemléltetjük, ahol a jelek jelentése az alábbi; I = 4-klór-acetecetsav-etilészter II = dehidrokarnitinészter III = karnitinészter IV = karnitinamid-klorid TMA = trimetilamin A találmány szerint tehát 4-klór-acetecetsav-etilészter és trimetilamin reagáltatása, majd a kapott termék Pt/C-katalízátor jelenlétében végzett hidrogéné zése útján kapott karnitinetilészterhez -30°C és +10 °C közötti hőmérsékleten autoklávban ammóniát adunk, az elegyet 40—80°C-ra melegítjük, majd ezen a hőmérsékleten 8-24 att ammónia-nyomás alatt keverjük, utána szobahőmérsékletre lehűtjük és a nyomást megszüntetjük, majd a terméket kiszűrjük, etilalkohollal mossuk és 30—50°C-ln. 15—25 Hgmm nyomáson szárítjuk. Az eljárást célszerűen az alábbiak szerint foganatosítjuk : Az adott mennyiségű trimetilaminhcz mintegy 10°C-on lassan 4 -klór-acetecetsav-etilésztert adunk. A sárga reakcióelegyet betöményítjük, míg a pH-értéke 7 és 8 között nem lesz. A felesleges trimetilamint kondenzálással visszanyeljük. Az elegyet sósavval enyhén savanyítjuk, szűrjük és autoklávban nyomás alatt katalitikusán hidrogénezzük. Katalizátorként előnyösen aktívszénhordozós platinát használunk. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet betöményítjük és 30—40 °C-on vákuumban (0,1-0.2 Hgmm) szárazra pároljuk. A maradékot etilalkoholban oldjuk, az oldatot szobahőmérsékleten körülbelül egy órán keresztül ammónia-gázzal telítjük, majd a kivált ammóniumkloridot kiszűrjük. A szűrlethez autoklávban -30°C-on ammóniát adunk, és az elegyet 40-80°C on, előnyösen 50-70°C-on 8—24 att, előnyösen 9-15 att nyomáson 3-20 órán át, előnyösen 4-6 órán át keverjük. A reakció befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált karnitinamid-kloridot kiszűrjük, etanollal mossuk és szárítószekrényben 30—50°C-on. előnyösen 35—45 °C-on és 15-25 Hgmm. előnyösen 10-20 Hgmm nyomáson súlyállandóságig szárítjuk. A leírtak sze rint eljárva mintegy 80 %-os hozammal kapjuk a tiszta karnitinamidot (a kiindulási anyagként alkalmazott 100 %os 4-klór-acetecetsav-etilészterre vonatkoztatva).. 1. példa Leeresztő csappal, keverővei és hőmérővel felszerelt 2,5 liter űrtartalmú, duplafalu edénybe 1062,7 g 44,5 %-os vizes trimetilamin-oldatot (= 472,9 g trimetilamin = 8 mól) mérünk be és lehűtjük 10 °C-ra. Adagoló szivattyúval az oldatba merülő tömlőn keresztül 272,8 . g 96,0 %-os 4-klór-acetecetsav-etilésztert (= 261,9 g; 1,59 mól) adagolunk 10—12 °C-on 3 óra alatt. Utána a sárgás reakcióelegyet 40°C-on és 25 Hgmm nyomáson addig töményítjük be, míg a pH érték 7,6 nem lesz. A trimetilamin feleslegét három hűtőcsapdában kondenzáljuk és visszanyerjük. 65 ml tömény sósavval a pH-értéket 6-ra állítjuk, a kivált sárga csapadékot [2,5-bisz(etoxi-karbonil)-l 4- ciklohexadient] kiszűrjük és a szűrletet keverővei felszerelt 2 liter űrtartalmú autoklávban 7 órán át 10°C-on és 11 att nyomáson 8,8 g platina/aktívszén-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet rotációs bepárlóval 50°C-on és 30 Hgmm nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 30-40 °C-on és 0,1-0,2 Hgmm nyomáson nagyvákuumban 5 órán keresztül szárítjuk és utána 295 g vízmentes etanolban feloldjuk. Az oldatnak egy részét (0,4 mól 4-klór-acetecetsav-etilészternek megfelelő mennyiségű, azaz 154,9 g nyers karnitinésztert tartalmazó részt) 1 órán keresztül szobahőmérsékleten ammóniával telítjük. A kivált ammóniumkloridot (7,7 g) kiszűrjük, és a szűrletet keverővei felszerelt, 1 liter űrtartalmú autoklávban -30°C-ra lehűtjük. Az oldathoz 73 g ammóniát adunk, és az autoklávot lezárjuk. Utána a hőfokot 60°C-ra emeljük és a reakcióelegyet 250 perc 4 fordulatszámmal 5 órán át keverjük. (Amikor a hőmérséklet eléri a 60 °C-t, annyi ammóniát engedünk ki az autoklávból, hogy a nyomás 10 att legyen.) A reakció befejeztével a rendszert szobahőfokra >hűtjük és az autoklávot nyomásmentesítjük. A kivált karnitinamid-ldoridot leszűrjük, kétszer 100 g 20°C-os etanollal mossuk, majd szárítószekrényben 40°C-on 20 Hgmm nyomáson súlyállandóságig szárítjuk. 63,0 g 99,1 %-os karnitinamid-kloridot kapunk (= 62,4 g tiszta anyag, ami - 100 %-os 4-klór-acet-ecetsav-etilészterre vonatkoztatva — az elméleti hozam 79,3 %-ának felel meg). 2-8. példa Az 1. példa szerint eljárva, de egyes paramétereket megváltoztatva az alábbi táblázatban összefoglalt eredményeket értük el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
