191807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tejsav-glikolsav kopolimerek előállítására
1 2 használhatók például Dowex HCR-W2-H. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően az erősen savas ioncserélő gyantát tejsav és glikolsav elegyéhez adjuk. A polimerizációs reakciót általában oldószer nélkül hajtjuk végre. Mégis, kívánt esetben oldószert is alkalmazhatunk, például N,N-dimetil-formaidot, dimetil-szulfoxidot és másokat. A kondenzációs folyamatban alkalmazott, erősen savas ioncserélő gyanta mennyisége nem kritikus a folyamat szempontjából. Általában a gyantakatalizátort olyan mennyiségben használjuk, amely elegendő a polimerizációs reakció hatásos iniciálásához. és fenntartásához. Ez a hatásos mennyiség 0,1 — 20 t%, a reakcióelegyben levő glikolsav és tejsav összmennyiségére vonatkoztatva. Az erősen savas ioncserélő gyanta és a glikolsav és tejsav összekeverése után a reakcióelegyet 135- 185°C-ra melegítjük. Ideálisan a reakciót ügy játszatjuk le. hogy a polimcrizáció folyamán képződött vizet alkalmas módon — például desztillálással — eltávolítjuk. A víz eltávolítására kívánt esetben vákuum alkalmazásával megkönnyíthető. Általában a képződött laktidot és glikolidot is eltávolítjuk a desztillálással. A polimerizációs reakciót állandó melegítéssel és a képződő víz folyamatos eltávolításával tesszük teljessé. Ha a reakciót 135— 185°C között játszatjuk le, a polimerizáció általában tökéletesen végbemegy 48-96 óra alatt. A képződött kopolimer izolálását és tisztítását szokványos módon hajtjuk végre. A kopolimer termékből az erősen savas ioncserélő gyanta a megolvadt reakcióelegy egyszerű szűrésével eltávolítható, például alkamas lyukbőségű, így 0,84-0.25 mm nyílásméretű fémszitán. Ügy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és a kopolimert olyan szerves oldószerben oldjuk, melyben az ionserélő gyanta nem oldódik. Ilyen oldószer például a kloroform, diklór-metán, benzol, xilol. Ha már a kopolimert feloldottuk a fenti szerves oldószerek egyikében, az oldhatatlan, erősen savas ioncserélő gyanta egyszerű szűréssel eltávolítható. A szürletből a szerves oldószert például csökkentett nyomáson lepárolva megkapjuk a találmány szerinti kívánt kopolimert, polimerizációs katalizátortól lényegében mentes formában. Szükség esetén a kopolimert újra feloldhatjuk alkalmas oldószerben és újra leszűrhetjük, ezzel eltávolítva az esetleg jelenlévő ioncserélő gyanta minden nyomát. A találmány szerinti új eljárással előállított kopolimerek relatív összetételét mágneses magrezonancia spektrometriával határozzuk meg. A glikolsavas egységeknek tulajdonítható metilén-protonok és a tejsavas egységeknek tulajdonítható.' metinprotonok arányának megállapításával meghatározható az összes glikolsavas és az összes tejsavas egység egymáshoz viszçnyitott aránya. A találmány szerinti kopolimerek jellemző viszkozitását standard eljárásokkal határozzuk meg, Ubbelohde viszkozimétert használva. Az analizálandó kopolimert kloroformban oldjuk 0,50 g/100 ml koncentrációban. A belső viszkozitás (tj inh) a következő egyenlettel oldható meg: ,vinhjRHíám) c ahol In a természetes logaritmus, C a koncentráció (g per 100 ml oldat) és i?rel a relatív viszkozitás, melyet a következő egyenlet határoz meg: rjrel =— o ahol tQ a tiszta oldószer (itt a kloroform) átfolyási ideje es t a kopolimert tartalmazó oldat átfolyási ideje. A találmány szerinti új eljárással előállított, tejsavból és glikolsavból származó kopolimerek különösen alkalmasak olyan gyógyszerkészítményekben való felhasználásra, melyeknek feladata, hogy biológiai rendszereket hosszantartó, szabályozott és egyenletes módon lássanak el hatóanyaggal. Ezek a készítmények különösen hasznosak olyan állatoknál előforduló betegségek gyógyászati és megelőző kezelésére, melyek nem kezelhetők naponta a szokványos módszerekkel. A találmány szerinti kopolimerek egyedülálló fizikai tulajdonságai lehetővé teszik, hogy szabályozott és egyenletes módon bomoljanak le nem mérgező és könnyen inetabolizálódó anyagokra, ha állati szövetekkel és testfolyadékokkal jutnak érintkezésbe. Hogy a hatóanyag szabályozottan tudjon a kopolimerből felszabadulni, a kopolimer környezetében például az áilat bendőjében, továbbá injekcióval érintkező testszövetekben és más ilyen helyeken olyan pH-nak kell lennie, amelynél a kopolimer oldódik. A szóban forgó kopolimer 5,0 és 7,3 pH között oldódik. Ezenfelül, minthogy a kopölimereket a találmány szerinti, a polimerizációs katalizátorok gyakorlatilag teljes eltávolítását lehetővé tevő új eljárással állítjuk elő, nincsenek jelen mérgező természetű idegen anyagok, melyeket a testszövet abszorbeálhatna. Továbbá mivel a kopolimerek egyenleges biodegradálódásra képesek, amit részben a jelenlevő tejsav és glikolsav relatív aránya határoz meg. a teljes biodegradációhoz szükséges időtartam előre meghatározható és kívánság szerint beállítható, a kopolimer megfelelő alkotórészei viszonylagos mennyiségének változtatása útján. A szóban forgó kopolimer oldódási sebességének meghatározása céljából a kopolimert mesterséges bendő körülményeknek (pH 6,8) tesszük ki 63 napos időtartamra és meghatározzuk az oldódási sebességet; 350-500 mg/nap. rçinh^ mg/nap' 0,20 400 0 19 415 0.17 475 ^ belső viszkozitás, dl/g mindegyik kopolimer 80 t% tejsavat és 20 t% glikolsavat tartalmazott. ^oldódási sebesség, melyet három különálló kísérlet átlagából határoztunk meg. Céljainknak megfelélően a találmány szerint előállított kopolimerek különböző gyógyszer-készítményekben alkalmazhatók, a hatóanyagoknak biológiai rendszerekbe való szabályozott bejuttatása céljából. A találmány szerinti kopolimereket tartalmazó készítményekbe beépíthető hatóanyagok körébe minden olyan hatóanyag beletartozik, amelyek emlősök — beleértve embert és állatot - gyógyászati vagy megelőző kezelésére használatos. A kopolimerek különösen olyan állatok kezelésére 191 807 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
