191807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tejsav-glikolsav kopolimerek előállítására
1 2 szolgáló, szabályozott hatóanyag-leadásra képes készítmények előállításához hasznosak, amely állatokat az ember hús- vagy egyéb élelmiszerfogyasztása céljából tenyésztenek, például gazdaságokban tenyésztett állatok, így marha, sertés és hasonlók számára. Állatoknak a találmány szerinti kopolimereket tartalmazó, szabályozott hatóanyag-leadásra képes készítményekkel való kezelésére ideálisan alkalmas jellemző hatóanyagok például az antibiotikumok, így a jól ismert penicillinek, cefalosporinok, tetraciklinek bármelyike, valamint specifikus hatóanyagok. így sztreptomicin A és sztreptomicin B.aureomicin, tilozin és hasonló antibiotikumok, A találmány szerinti kopolimerekkel készült, hosszantartó hatóanyag-leadásra képes készítmények hatóanyagainak másik csoportját azok az anyagok képezik melyek állatok, mint növendék borjak táplálékhasznosításának javítására használatosak. Az ilyen hatóanyagokat elsősorban táplálékadalékok gyanánt alkalmazzák. Az ilyen alkalmazási mód hátránya hogy a hatóanyag tényleges és hatásos dózisa függ az állat táplálkozási szokásaitól, így ellenőrizhetetlen túl- vagy aluldozirozás következhet be. Ezenfelül a legelőn táplálkozó növendék jószágot lehetetlen táplálékadalékokkal kezelni, ugyanakkor a találmány szerinti kopolimerben diszpergált hatóanyagból álló készítmény bólusz formájában alkalmazva visszatartódik a bendőben és így több héten vagy hónapon keresztül a hatóanyag hatásos mennyisége szabályozott módon szabadulhat fel. Jellemző táplálékhasznosítást és növekedést serkentő anyagok használhatók a találmány szerinti kopolimerekkel, beleértve monenzint, lazalocidot, apramicint, narazint, szalinomicint és hasonlókat. A hosszantartó hatóanyag-felszabadulást elősegítő, találmány szerinti kopolimerekkel együtt használható farmakodinámiás szerek másik csoportjába természetes és szintetikus hormonok és ezekkel rokon 'ivegyületek tartoznak, melyek fogamzásgátló szerekként működnek. Közéjük tartoznak az ösztrogének. androgének. progesztogének,.kortikoidok, anabolitok és hasonlók. A találmány szerinti kopolimerek a hatóanyaggal orálisan vagy parenterálisan adható készítményekké alakíthatók. Például a 30 t% glikolsavból és 70 t% tejsavból származó. 0,13 dl/g belső viszkozitású kopolimert alkalmas oldószerben, így diklór-metánban oldhatjuk. Elegendő mennyiségű baktériumellenes szert, így tilozint vagy hasonlót adunk a kopolimer oldathoz, utána az oldószert lepréseléssel eltávolítjuk. így 30 t% hatóanyagból és 60 t% kopolimerből álló egyenletes keverék képződik. Az ilyen keverék üvegszerű rudakká extrudálható, a rudak azután megőrölhetők, poríthatók és alkalmas olajban. így szezámolajban szuszpendálhatók és szubkután fecskendczhctők az állatokba, így fiatal borjakba, betegségek, például tüdőgyulladás okozta fertőzések hatásos hosszantartó kezelése céljából. Ilyen készítményt használva az állatok a hatóanyag egyenletes dózisát kapják, például fejenként mintegy napi 5 mg-ot, egyetlen injekció beadása után. A teljes hatóanyag-leadás 7 nap alatt vagy még később következik be, függően a használt sajátos kopolimertöl és antibiotikumtól. Mint említettük, a hatóanyagok a találmány szerinti kopolimerekkel együtt kényelmes orális adagolásra alkalmas készítményekké alakíthatók. Például valamely táplálék hasznosítását fokozó anyag, mint nonenzin vagy hasonló, finoman oszlatható szét a kopolimer mátrixban. Az ilyen keverék bólusszá formázható, orális beadás után a növendék borjú recésgyomrában marad és ezáltal lehetővé válik, hogy a táplálékhasznosítást fokozó készítmény fokozatosan és szabályozottan, huzamos időn át szabaduljon fel. így elérhető, hogy az ilyen készítmény a fiatal borjak az egész legeltetési évszakon át szabadon legelhessenek, azzal a végeredménnyel. hogy az ilyen állatok minden eddiginél hatásosabban produkálnak jó minőségű húst. Az erősen savas ioncserélő gyanták használata - mint említettük - lehetővé teszi, hogy a polimerizációs katalizátort a képződött kopolimerekből szinte tökéletesen eltávolítsák. Ez a korábbi eljárásokkal szemben további előnyt jelent, mivel a katalizátor alapvető eltávolítása következtében nagyobb stabilitású kopolimerek állíthatók elő. Jól ismert tény, hogy a poliinerizációt elősegítő katalizátorok a bomlást is elősegítik. Ezért az eltávolíthatatlan katalizátorokat — így vas(III)-szulfátot - alkalmazó, szokványos eljárásokkal előállított polimerek némileg instabilak és hatóanyagokkal készítménnyé alakítva bomlásnak indulnak, ezenfelül készítmény formájában élettartamuk is megrövidül. Ezzel szemben a polimerizációs katalizátor találmány szerinti alapvető eltávolítása szokatlanul stabil kopolimerek előállítását teszi lehetővé, melyek a készítménnyé alakítás alatt gyakorlatilag ellenállnak a bomlásnak, és ezenfelül hosszabb élettartamúak a hagyományos módszerekkel előállított polimereknél. A találmány szerinti polimerizációs eljárás és termék teljesebb leírása céljából magyarázatképpen a következő részletes példákat közöljük. 1. példa Visszafolyató hűtővel és hőmérővel felszerelt háromnyakú gömblombikba bemérünk 864 g tejsavat, 201 g glikolsavat és 12,0 g Dowex HCR-W2- -H ioncserélő gyantát. Az elegyet keverjük és 3 órán át 130°C-on tartjuk, miközben 400 ml vizet desztillálunk le és gyűjtünk össze. A képződött víz elöntése után folytatjuk a keverést és melegítést, a nyomást 3 órán át fokozatosan csökkentve. Ezen idő alatt a hőmérséklet 150°C-ra emelkedik, a végső nyomás 0,666 kN/m2. További 12,0 g Dowex HCR-W2-H katalizátort adunk a reakcióelegyhez, amit 0.666 kN/m2 nyomáson 24 óráig 170°C-on, majd 0 666 kN/m2 nyomáson további 48 óráig 185°C-on melegítünk Ezután a megolvadt reakcióelegyet szűrjük az ioncserélő polimerizációs katalizátor nagy részének eltávolítása céljából, és a szürletet szobahőmérsékletre lehűtve 700 g kopolimert kapunk. A kopolimer mágneses magrezonancia spektrometriás elemzése azt mutatja, hogy 761% tejsav-egységet tartalmaz. A kopolimer viszkozitását Ubbelohde viszkoziméterben határozzuk meg, ahol a kloroform átfolyási ideje 25°C-on 51 másodperc. A kopolimert kloroformban oldjuk 0,50 g/100 ml oldószer koncentrációban. A kopolimer belső viszkozitását a 191 807 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
