191795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolizidin-származékok előállítására
1 2 SUN 3414 2.6 67,6 26,0 (2R)-(-)-SUN 3341 (1,3-6. példa 5,1) SUN 3415 24,0 79,3 3,3 (2S)<-)-SUN 3341 (114— 6. példa 50.8) SUN 4273 8,5 26 3,1 4. példa (5,1-(Vili. képlet 14,1) SUN 4274 3,1 22 7,1 5. példa (1,9-(IX. képlet) 5.2) A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti összes vegyület aritmia-gátló hatású. Ugyanakkor a rácéin (±) vegyület rezolválásával nyert ()-konfigurációjű vegyület közel 9-szer hatásosabb, mint a racém vegyület, toxicitásuk viszont összemérhető, azaz a (-)-konfigurációjú vegyület terápiás indexe lényegesen jobb a racéménál. A találmány szerinti új vegyületek bázis vagy gyógyászatiig elfogadható só formájában használhatók aritmia-gátló hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként. A készítmények orálisan vagy megfelelően dózirozott formában, így például kapszula, tabletta, injekció stb. formájában adagolhatok, akár önmagukban, akár más ismert gyógyászatiig elfogadható granuláló-, illetve vivő- és/vagy hígítóanyagokkal együtt. Az ilyen gyógyászati készítmények például a következőképpen állíthatók elő: A hatóanyagot finomra aprítjuk, valamely exciplenssel, így például laktózzal, keményítővel vagy keményítő-származékkal, cellulóz-származékkal vagy hasonló segédanyaggal össze - keveijük és zselatin kapszulába töltjük. A fenti kikészítő anyagon kívül kötőanyagot, így karboximetil-cellulóz-nátriumot, alginsavat, arab mézgát vagy hasonló más anyagot és vizet adhatunk a hatóanyaghoz. A keveréket malomban összeőröljük és sajtoló — granuláló berendezéssel granuláljuk. A granulált anyaghoz csúszást elősegítő anyagként talkumot, sztearinsavat, vagy hasonlót adunk és a keverékből a szokásos módon tablettákat préselünk. Parenterális beadásra injekciós oldatot készíthetünk. Ebből a célból a találmány szerinti hatóanyagot steril desztillált vízben vagy steril fiziológiás só-oldatban oldjuk és ampullázzuk. Szükség esetén stabilizálószert és/vagy pufferoldatot adunk az injekciós oldathoz. Az effektiv dózis antiaritmiás szerek esetében az aritmia típusától és súlyosságától, valamint a beteg egyéni adottságaitól is függ. így általánosságban azt mondhatjuk, hogy olyan dózist kell alkalmazni, hogy a normális szívritmus helyreálljon. A találmány szerinti vegyületek esetében orális alkalmazáskor 5— 200 mg-ot adunk felnőtteknek naponta 3 4-szer, illetve parenterálisan, intravénás csepegtető infúzió alkalmazásakor 0,05—5 mg/testsúly kg dózisban juttatjuk a hatóanyagot a szervezetbe. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 1 1. példa 2-(8-Pirrolizidinil)-propionsav '20,85 g (0,1 mól) Am°)-dehidro-pirrolizidinperkloráthoz 200 ml étert és 25 ml 20%-os vizes nátríum-hidroxid-oldatot adunk. A felszabadult bázist (amin) és 11,8 g (0,1 mól) metil-malonsavat 100 ml dioxánban oldunk. Az oldátot 5 órán át visszafolyató hütő alkalmazásával 130°C hőmérsékleten forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és az olajos maradékot acetonban oldjuk. Az oldathoz étert adunk és az eleggyel állni hagyjuk. Az állás során 10,73 g enyhén higroszkópos kristályos anyag válik ki. A fentiekhez hasonlóan állíthatjuk elő a 2-(8- pirrolizidinil)-vajsavat is. A kapott termék súlya 7,54 8-Elemanalízis a C, iH)QNn7 összegképletre: számított: C 66,97%, n 9J\%, N 7,10%, talált: C 67,03%, H 9,85%, N 7,16%. Hasonló módon állíthatjuk elő a 2-(8-pirrolizldinil)-fenilecetsavat is, 5,87 g-os kitermeléssel. Elemanalizis a Cj 5Hi9N02 összegképletre: számított: C 73,44%, H 7,81%, N 5,71%, talált: C 73,52%, H 7,73%, N 5,76%. 2. példa N-(2,6-Dimetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-propionU-amid 6,63 g (36,2 mmól) 2-(8-pirrolizidinil)-propionsavat és 5,26 g (43,44 mmól) 2,6-xilidint 100 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz 4,22 g(27,49 mmól) foszforoxikloridot csepegtetünk és a keveréket 6,5 órán át hevítjük. Ezután a reakcióelegyet 5%-os hideg vizes nátrium-hidroxid-oldathoz öntjük és a szerves fázist elválasztjuk- A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a kloroformos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, izzított magnézium-szulfáttal vízmentesltjük és az oldatból az oldószert ledesztilláljuk. A szilárd maradékot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 6,43 g (62%), színtelen kristályos termék. Olvadáspont: 164-165°C. Elemanalízis a C16H2S0. 1/2H20 összegképletre: számított: C 73,19%, H 9,21%, N 9,48%. talált: C 72,86%, H 8,93%, N 9,47%. 3. példa N-(4-Metil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-propinoilamid 3,66 g (20 mmól) 2-(8-pirrolizidinil)-proplonsav, 2,6 g (24 mmól) p-toluidin és 2,15 g (14 mmól) foszforoxi-klorid, valamint 100 ml kloroform felhasználásával az 1. példában leírt módon folytatjuk a reakciót. A kapott termék 5,64 g olaj, amelyet metanolban oldunk, az oldathoz sósavval telített étert adunk és a kapott hidroklorid-sót etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,47 g (89%) színtelen kristályos anyag. Olvadáspont: 220-221°C. Elemanalízis: a Cj 7H24N20 . HO összegképletre: számított: C 66,11%, H 8,16%, N 9,07%, talált: C 65,88%, H 8,18%, N 9,33%. 4* péîdâ N-(2,6-Dimetil-fenil)-2-(8-pin:olizidinil)butiril-amid 1,95 g (10 mmól) 2-(8-pirrolizidinil)-vaisav, 1,47 g (12 mmól) 2,6-xilidin és 50 ml kloroform felhasználásával végezzük a reakciót. Kitermelés: 1,35 g (45%), színtelen kristályos anyag. Olvadáspont: 183°C. 191 79 5 10 15 20 25 30 36 40 45 50 55 60 3
