191795. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolizidin-származékok előállítására
A vegyület hidrokloridja, színtelen kristályos anyag, amely 270°C-on olvad bomlás közben. Elemanalízis a C19H28N20 . HC1 összegképletre: számított: C 67,73%, H 8,68%, N 8,32% talált: C 67,78%, H 8,72%, N 8,65%! 5. példa N-(2,6-Dimetil-feni1)-2-(8-pirrolizidínil)-fcnilacetil-amid 1.5 g (6,55 mmól) 2-(8-pinolizidinil)-femlacetil-amid 1.5 g (6.55 mmól) 2-(8-pirrolizidinil)-fenilecetsav, 0,95 g (7,8 mmól) 2,6-xilidin, 1,0 g (6,5 mmól) foszforoxiklorid és 50 ml kloroform felhasználásával folytatjuk le a reakciót. A szilárd nyersterméket átkristályosítjuk. Kitermelés: 630 mg (25%) színtelen kristályos anyag. Olvadáspont: 222—224°C. Elemanalízis aC23H28N2 • HC1 összegképletre: számított: C 71,769, H 7,59%., N 7,28%, talált: C 71,74%. H 7,78%, N 7,45%. 6. példa (±)-N-(2,6-Dimeiil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-propionilamid rezolválása 6,43 g (22,45 mmól) (±)-N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-propionamidot és 8.67 g (22,45 mmól) di-(p-to1uoil)-L-(+).borkősavat 150 ml acetonban oldunk. Az oldatot 24 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat (7,76 g. 51,49) szűréssel elkülönítjük és a szürletet (A) félretesszük, A kivált terméket átkristályosítjuk (6,28 g, 41,6%. színtelen kristályok). Olvadáspont: 167--Í67,5°C. Elemanalízis a C33H44H2O3 összegképletre: számított: C 67,84%, H 6,59%, N 4.16% , talált: C 67,90%, H 6,55%, N 4,1057. Az átkristályosított terméket kloroformban oldjuk és az oldatot 257-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük a kilépő di-(p-toluoil)-borkősav eltávolítása céljából. A kloroformos fázist vízmentesítjük, az oldószert le desztilláljuk, a maradékot acetonból átkristályosítva 2,01 g (31,357) színtelen kristályos izomer-vegyiiletet kapunk. Olvadáspont: —32,7° (C = 1, etanol) Elemanalízis a C18H26N20 összegképletre: számított C 75,48%, H 9,15%, N 9,78%. talált: C 75,25%, H 9,15%, N 9,70%. A kapott termék röntgen krisztallográflás vizsgálata bizonyította, hogy a 2-helyzetű szubsztituens R konfigurációjú. Az (A)-szürlet bepárlásával 7,55 g halványsárga amorf port kaptunk, amelyből az amint kloroformos oldatban 2%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal tettük szabaddá, majd acetonból átkristályosítottuk. 1,49 g (23,257) színtelen kristályos izomert kaptunk, amely 169 - 171 °C-on olvad. =+ 34,3° (c = 1, etanol) Elemanalízis a Cj 8H26N20 összegképletre: számítottá C 75,48%, H 9,15%, N 9,78%, talált: C 75,28%, H 9,19%., N 9,79%. Az izomer 2-helyzetben S-konfigurációjű. 2 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű új pirrolizidinszármazékok racém és optikailag aktív izomer formáinak előállítására - ebben a képletben R1 14 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, R2 és R3 14 szénatomos alkilcsoportot vagy egyikük hidrogénatomot és a másik 14 szénatomos alkilcsoportot jelent - . azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy a (II) képletű A4'°% -dehidro-pirrolizídint egy (III) általános képletű helyettesített malonsavval — ahol R1 jelentése az (I) általános képletnél megadottal egyező — reagálta tjük, és egyr kapott (IV) általános képletű 8-pirrolizidinecetsav-származékot — ahol R1 a fenti jelentésű — egy (V) általános képletű helyettesített anilinnel — ahol R2 és R3 az (1) általános képletnél már megadott jelentésű - reagáltatunk, és egy kapott (I) általános képletű N-(szubsztituált-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-acetamid-származékot kívánt esetben rezolválással izomerekre választunk szét. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em ez v e, hogy a racém (I) általános képletű vegyületeket rezolváljuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-propionilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(8-pirrolizidinil)-propionsavat vagy rcakcióképes származékát 2,6- -xilidinnel reagáltatjuk, és a kapott terméket optikailag aktív izomerekre választjuk szét. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-metil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-propionilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(8-pirrolizidinil)-propionsavat vagy reakcióképes származékát p-toluidinnel reagáltatjuk és a kapott terméket optikailag aktív izomerekre választjuk szét. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-butirilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 2-(8-pirrolizidinil)-vajsavat vagy reakcióképes származékát 2,6-xilidinnel reagáltatjuk és a kapott terméket optikailag aktív izomerekre választjuk szét. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(8-pirrolizidinil)-fenilacetamid előállítására, azzal j e 1 1 e m ez v e, hogy 2-(8-pirrolizidinil)fenilecetsavat vagy reakcióképes származékát 2,6- -xilidinnel reagáltatjuk és a kapott terméket optikailag aktív izomerekre választjuk szét. 7. Eljárás antiaritmiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület — ahol R*, R2 és R3 az 1. igénypontban megadott jelentésű — a gyógyászati készítmények előállításánál általában használt vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménynyé alakítunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 1 em ez v e, hogy hatóanyagként optikailag aktív (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk. 191 793 s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 db raj 4
