191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Így 660 mg mennyiségben karamell színű csapadék formájában (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3- -propioniloxi-5-(2-,ÍN-metil-a mino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. IR ír CHQ3 (cm'1 ), 1740,1675 max Tömegspektrum (m/e) = 749 (M ). NMR (CDCIt) ppm: 0,95 (3H,t, J=7,5 Hz.-C0CH?CHi), 2,42 (3H, s, -NHCH3), 3,81 (3H, s, -OCH3), 5,11 (2H, q, -COCH2CH3, J = 7,5 = —74,3° (c = 1,01, kloroform). 13. példa. (1) 2,06 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benziloxikarbonil-N-metil-amino/-etil)-8- -klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on, 460 mg N-butiril-klorid és 20 ml piridin elegyét a 12. példa (1) lépésében ismertetett módon kezelve 2,3 g mennyiségben karamell színű csapadék formájában (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-/n-butiriloxi/-5-(2- -/N-benziloxikarboni]-N-metil-amino/-etil)-8-klór -2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. (2) 2,20 g, (1) lépés szerinti vegyidet, 5 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid, és 20 ml ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük', majd jéghideg vizet adunk a reakcióelegyhez, és a vizes fázist elválasztjuk. Az utóbbit dietil-éterrel mossuk, kálium-karbonáttal semlegesítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 1,48 g barna karamell színű csapadékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 10 :1 térfogatarányú elegyét használva. így 0,73 g mennyiségben (-)-cisz-2/4-metoxi-fenil/-3-/n-butiriloxi/-5-(2-/N-metil/-amino/-etil)-8-klór-2,3 -dibidro-1,5-benzotiazepin- 4/5H/-on-t kapunk. IRy CHCI3 (cm'1 ): 1735,1680. * max NMR (CDCM ppm: 0,82 (3H, t, -CH->CH,), 2,47 (3H,s, -NHCH3), 3,82 (3H,s, -OCH3I, 71,2° (c = 0,98, kloroform). 14 példa 0,09 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-/2- -amino-etil/-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazcpin- 4-/5H/-on-hidroklorid, 1 ml ecetsavanhidrid és 10 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ezt követően a kristályokat vízben oldjuk, majd a kapott vizes elegyet dietil-éterrel mossuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot fumarátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit etanolból átkristályosítjuk. így 0,04 g mennyiségben ( )-cisz-2-/4 metoxi -fenil/-3-acetoxi-5 -/2-amino -etil/-8 -klór-2,3-dibidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-fumarát. 3/4 H^O terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 117-120°C (bomlik). [ajp1 = -66,50° (c = 0,40, metanol). 15. példa (1) 1,59 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5- -benzotiazepin4/5H/-on 10 ml dioxánnal készült oldatához jeges hűtés közben 1,01 g 2-/terc-butoxi-karboniItio/4,6-dimetiI-pirimidint adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet kloroform és etil-acetát I : 1 térfogatarányű elegyével extraháljuk. Az extraktumot 10%-os sósavoldattal, majd, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, olajként, 1,05 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5- { 2-(N-/terc-butoxi-karbonil/-N-metiI-amino)-etil } 8-klór-2,3-díhidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. (2) 1,67 g, (1) lépés szerinti vegyidet, 15 ml ecetsavanhidrid és 0,5 ml piridin elegyét 110°C-on keverjük 4 órán át, majd az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékhoz benzolt adunk, majd csökkentett nyomáson újabb bepárlást végzünk. Így 1,81 g mennyiségben ólai formájában (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-{.2-(N-/terc-butoxi-karbonil/-N-metil-amino)-etil J -8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazcpin4/5H/-on-t kapunk. IRgCHCl3 (cm1): 1740, 1680. max NMR (CDC1,) ppm: 1,41 (9H, s, -C(CH,)„, 1,89 (3H, s, -COCH.), 2,93 (3H, s, NCFTV), 3,81 (3H, s, -OCH,). J (3) 0,65 g (2) lépés szerinti termék 7 ml ecetsavval készült oldatához jeges hűtés közben hozzáadunk 1,5 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 30 per■X cen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet dietil-éterrel hígítjuk, majd a kivált csapadékot dekantálással elkülönítjük. A csapadékot ezután dietil-éterrel mossuk, majd vízben feloldjuk. A kapott oldatot kálium-karbonáttal semlegesítjük majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot oxalátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit metanolból átkristályosítjuk. így 04 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metil-amino/-e til )-8 -ki ór -2,3 -dihi dro -1,5 -be nzo tiaze pin 4 /5 H/-on-oxalátot kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói megegyeznek a 4. példa (3) lépése szerint előállított termék állandóival. 16. példa 0,27 g ()-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5- {2 . -N-terc-butoxi-karboniI/-N-metiI-amino)-etil"l -8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin4/5H/-on, 2,0 ml hangyasav és 0,5 ml víz elegyét 40°C-on 2 órán át keverjük, majd vízzel ■ hígítjuk és a kapott vizes elegyet kálium-karbonáttal meglúgosftjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oxalátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit metanolból átkrístályosítjuk. így 0,21 g mennyiségben (->cisz-2-191.785 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
