191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metil-amino/-etll)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on oxalátot kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói megegyeznek a 4. példa (3) lépése szerint előállított termék állandóival. 17. példa 1 g (+)-cisz-2-/4-metoxi -fenil/-3 -acetoxi-5 -(2-/N-metil-amino/-etil)-8-kIór-2,3-dihidrol ,5-benzotiazepin4/5H/-on-hidrobromid, 10 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxld-oldat, és 10 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oxalátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit dimetil-formamid, etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. így 0,79 g mennyiségben a 190 194°C olvadáspontú (bomlik) (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenii/-3-hidroxi-5(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-oxalátot kapjuk. 18. példa 1 g (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-oxalát, 10 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat és 15 ml etanol elegyét a 17. példában ismertetett módon kezeljük, majd az így kapott nyers terméket hidrokloridsóvá alakítjuk és az utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,74 g mennyiségben a 137-140°C olvadáspontú (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3 -hidroxi -5/(2-/N-metil-amino/-etil )-8-klór-2,3-dihidro-l,5-ben zotiaze-19. példa Hűtés közben 18,7 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metiI-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l/5-benzotiazepin4/5H/-on-oxalát, 37,4 g kálium-karbonát és 150 ml metanol elegyéhez 110 ml vizet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet klorofrommal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk, majd az utóbbit etanolból átkristályosítjuk. így 12,13 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidrol ,5-benzotiazepin4/5H/-on-hidroklorid-hidrátot kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói megegyeznek az 1. példa (3) lépése szerint előállított termék állandóival. 20. példa 0,93 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2- -/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-oxalát, 8 ml 22%-os etanolos hidrogén-klorid-oldat és 4 ml metanol elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten & csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz vizet és kloroformot adunk, majd az így kapott elegyet kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A kloroformos fázist ezután elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot fumarátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit metanolból átkristályosítjuk. így 0,56 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-kIór-2,3-dihidro-l,5- -benzotiazepin4/5H/-on-fumarátot kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói megegyeznek az 1. példa (3) lépése szerint előállított termék állandóival. 21. példa 15 ml tömény sósav és 15 ml metanol elegyében feloldunk 1,42 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benziloxikarbonil-N-metil-amino/-etil)-8- -klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t, majd a kapott oldatot gázalakú hidrogén-kloriddal telítjük és a telített oldatot szobahőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 35°C alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 10%-os sósavoldatban oldjuk. Az oldatot dietil-éterrel mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz etanol és etil-acetát elegyét adjuk, majd a kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük. így 770 mg mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-' -amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin- 4/5H/-ont kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói megegyeznek az 1. példa (3) lépése szerint előállított termék állandóival. 22. példa 1,5 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-etii-amino/-8-kIór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin- 4/5H/-on-oxalát, 8 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 30 ml metanol és 8 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot fumarátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit etanolból átkristályosítjuk. így 1,23 g mennyiségben a 138—142°C olvadáspontú (bomlik) (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-/(2-/N-etil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin4/5H-ondrnmarátot kapjuk. [a]p = —81,0° (c = 1,0, metanol). 23. példa 2 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5- {2-(N-/n-propü/-amino)-etil } -8-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotÍazepin4/5H/-on-fumarát, 11 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 40 ml metanol és 11 ml víz keverékét a 22. példában ismertetett módon kezeljük, majd az így kapott nyers terméket fumarátsóvá alakítjuk és az utóbbit etanolból átkristályosítjuk. így 1,53 g mennyiségben a 126-128°C olvadáspontú (bomlik) (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5- ■( 2-(N-/n-propil/-amino)-etil } -8-kIór-2,3-dihidro-l ,3-benzotiazepin 4/5H/-on-fumarátot _ kapjuk. [ű]q • -81,2° (c = 1,0, metanol) 24. példa —50°C-on 4,77 g bór-tribromid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatához 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 1,5 g (-)-dsz-2-/4-metoxi-191.785 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
