191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására

1

2

191.785

termék állandóival.

10. példa

(1) 3,36 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-8-ldór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4-/5H/-on,

2,58 g 2-/N-benziI-N-etiI-amino/-etil-klorid-hidroklorid, 4,15 g kálium-karbonát, 100 ml aceton és 1 ml víz elegyét az 1. példa (1 ) lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket fumarátsóvá alakítjuk és az utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 4,33 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benzil-N-etil-amino/-etil)-8-klór-2,3- -dihidro-1,5-benzotiazepin-4/5H/-on-hemifumarátot kapunk. Olvadáspontja: 119-122°C.

Ie*] Di = —104,2e' (c = 1,0, metanol).

(2j 3,82 g, (1) lépés szerinti termék, 38 ml ecetsavanhídrid és 10 csepp piridin elegyét a 7. példa (1) lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket oxalátsóvá alakítjuk és az utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 4,4 g mennyiségben a 140— 170°C olvadáspontú ()-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benzil-N-etil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotjazepin4/5H/-on-oxalát-hemieianolátot kapunk.

[aj = —77,6" (c =0,60, metanol).

(3/3,7 g (2) lépés szerinti termék, 2,78 g benziloxi-karbonil-klorid és 44 ml benzol elegyét az 5. példa (2) lépésében ismertetett módon kezelve 4,24 g mennyiségben olaj formájában (-)-cisz-2-/ 4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benziloxikarbonil -N-e til -a min o/ -e til )-8 -ki ór -2,3 -dihi dro -1,5 -be n zotia -zepin4/5H/-on-t kapunk IR7 lig (cm1): 1745, 1<

1690.

max

NMR (CDCU) ppm: 1,15 (3H, t, -CH?CH,), 1,90

(3H, s, -COCH3), 3,82 (3H, s, -ÖCHÍ), 5,09

(2H, s, •CH2C6rf5).

(4) 4,13 g (3)Tépés szerinti vegyület 12,5 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid és 45 ml ecetsav elegyét a 4. példa (3) lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket oxalátsóvá alakítjuk és az utóbbit metanolból átkristályosítjuk. így 2,53 g mennyiségben a 172-173,5°C olvadáspontú (bomlik) (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-etil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-oxa!átot kapjuk.

[a]^° = -79,2° (c = 1,0, metanol)

11. példa.

(I) 3,36 g ()-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-8- -klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on, 2,73 g 2-(N-benzil-N-/n-propil/-amino)-etil-klorid-hidroklorid 4,15 g kálium-karbonát, 100 ml aceton és 1 ml víz keverékét az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan kezeljük, eluálószerként kloroformot hasznává. így 5,06 g menynyiségben olaj formájában (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5- 2-(N-benzi]-N-/n-propil-amino)-etil - -8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk.

fali* = 119,4° (c = 1,0, metanol)

IR^jg (cm1): 3480 (OH), 1660 ( C=0).

5

10

15

?0

25

30

35

40

45

50

55

60

NMR (CDC1,) ppm; 0,87 (3H, t, J * 7Hz, -CHV -CH3), 3,61J (2H, s, CELC.H,), 3,80 (3H, s, -OCH3), 7,21 (5H, s, -CçHjj. ö 5

(2f 5,06 g (1) lépes szerinti vegyület, 51 ml ecetsavanhídrid és 10 csepp piridin elegyét a 7. példa (1) lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket oxalátsóvá alakítjuk és az utóbbit izo pro pan ólból átkristályosítjuk. így 5,58 g mennyiségben a I59-160ÖC olvadáspontú (bomlik) (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5- { 2-(N-benzil N-/n-propil/-amino)-etil} -8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-oxalátot kapjuk.

[a]?P= —84,6° (c = 1,0, metanol).

(3) 4,79 g, (2) lépés szerinti termék, 3,41 gbenziloxi-karbonil-klorid és 57 ml benzol elegyét az

5. példa (2) lépésében ismertetett módon kezeljük, amikor olaj formájában 4,95 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5- ■( 2-(N-/benziloxi karbonil/-N-/n-propi!/-amino)-etil } -8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk.

IR v lig (cm1): 1745, 1685. max

NRM (CDO,) ppm: 0,90 (3H, t, -CH->CHA 1,90 (3H, s, COCH3), 3,83 (3H, s, -OCiq), 5,09 (2H,s, -CIIjCH,), J

(4) 4,9 g (3) lépés szerinti vegyület, 14,5 ml 25%-os ecetsavas hidrogén bromid-oldat és 50 ml ecetsav elegyét a 4. példa (3) lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket fumarátsóvá alakítjuk és az utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 3,44 g mennyiségben a 128- 131°C olvadáspontú (bomlik) ( )-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5.- { 2-(N-n propil-amino)-etil } -8-kIór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-fumaráthemihidrátot kapjuk.

[a]p = -77,8° (c = 1,0, metanol).

12. példa

(1) Jeges hűtés közben 2,15 g ( )-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N benziloxikarbonil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin- 4/5H/-on 20 ml piridinnel készült oldatához hozzáadunk 490 mg propionil-kloridot, majd az így ka- ’ pott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott maradékot benzollal többször bepároljuk, és végül a maradékhoz jeges vizet adunk. A vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd a kapott extraktumot a felsorolás sorrendjében vízzel, 10%-os sósavoldattá, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 2,19 g mennyiségben karamell színű csapadékként a (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-propioniloxi-5-/(2-/N-benziloxikarbonil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapjuk.

(2) Jeges hűtés közben 985 mg, (1) lépés szerinti vegyület, 1,6 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromidoldat és 5 ml benzol,elegyét 5 órán át keverjük majd szobahőmérsékleten az oldószert elpárologni hagyjuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk.

A csapadékhoz ezután vizet adunk, majd a kapott vizes elegyet kálium-karbonáttá semlegesítjük, és

9