191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 191.785 IRi/u,u3 (cm1), 1740, 1685. max 7 NMR (CDCk) ppm: 1.90 (3H, s -OCOCH,), 3,03 (3H, s, NCHA 3,81 (3H, s, OCH,), 5,08 (2H, s, •CH,CfiH J, 7,32 (5H, s, -C.H.) J (4) 3,i g, (J)lépés szerinti vegyiflet, 5 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldat és 10 ml ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd dietil-étert adunk hozzá. A kristályos csapadékot kiszűrjük, majd etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 1,51 g mennyiségben a 129— 131°C olvadáspontú (bomlik) (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3- -dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-hidroklorid-etanolát-hemihidrátot kapjuk. 6. példa (1) 6,1 g (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-8- -klór-2,3-diliidro-1,5-benzotia?epin4-/5H/-on, 1,23 g kálium-hidroxid és 40 ml dimetil-formamid elegyéhez 50°C-on cseppenként hozzáadjuk 5,37 g 2-/N-benziloxi-karbonil-N-metiI-amino/-etil-klorid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 5 napon át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szürletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etil-acetát 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így olaj formájában 2,9 g (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benziloxi-karbonil-N-metiI-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. Ennek a vegyületnek a fizikai-kémiai állandói azonosak az 5. példa (2) lépése szerint előállított termék állandóival. (2) Az (1) lépés szerinti terméket az 5. példa (3) és (4) lépéseiben ismertetett módon továbbreagáltatva (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4-/5H/-on-hidrobromid-etanolát-hemihidrát állítható elő. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói azonosak az 5. példa (4) lépésében ismertetett módon előállított termék állandóival. 7. példa (1) 6,22 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5- -(2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on, 60 ml ecetsavanhidrid és 1 ml piridin elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, A maradékhoz benzolt adunk, majd az így kapott keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk. így olaj formájában 7 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benzil- N - rne ti 1 -a m in o / -e til )- 8 -ki ór -2,3 -dih i dr o -1 ,5-benzotiazepin4-/5H/-on-t kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói megegyeznek a 4. példa (1) lépése szerint előállított termék állandóival. (2) Az (1) lépés szerint előállított termékből 27,5 g-t a 4. példa (2) és (3) lépésében ismertetett módon továbbreagáitatva 18,7 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l, 5-ben zoti azé pin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4/5H/-onoxalát állítható elő. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói azonosak a 4. példa (3) lépése szeint előállított termék állandóival. 8. példa (1) 1 g (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-8- -klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on, 0,72 g 2-/N-benzil N-metil-amino/-etil-ldoridbidroklorid, g kálium-karbonát és 15 ml aceton elegyét az 1. példa (1) lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket perklorátsóvá alakítjuk és az utóbbit etanolból átkristályosítjuk. így 1,61 g mennyiségben a 161-163°C olvadásponttó (bomlik) (♦)-cisz-2/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-/(2- -/N-benzil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1 ,S-|benzotiazepin4/5H/-on-perklorátot kapjuk. [c']q = 76,5° (c =0,446, metanol). (2) 1,35 g (1) lépés szerinti termék, 12 ml ecetsavanhidrid és 6 csepp piridin elegyét a 7. példa (1) lépésében ismertetett módon kezelve olaj formájában 1,52 g (/)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5- -(2-/N-benzil-N-metii-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on állítható elő. Oxalátsójának olvadáspontja 191-194°C (bomlik) etanolból végzett átkristályosítás után. H«]n = +96,8°C (c =0,73, dimetil-formamid). (3) 1,52 g, (2) lépés szerinti termék, 1,24 g benziloxi-karbonil-klorid és 18 ml benzol elegyét a 4. példa (2) lépésében ismertetett módon kezelve c-Iaj formájában 1,64 g (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benziloxikarbonil-N-metiI-amir o/-etil)-8 klór-2,3 dihidro-1,5 benzotiazepin4/5H/-on állítható elő. (4) 1,64 g (3) lépés szerinti termék, 4,5 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldat és 18 ml ecetsav elegyét a 4. példa (3) lépésében ismertetett módon kezeljük, majd a kapott nyers terméket oxalátsó vá alakítjuk és az utóbbit metanolból átkristályosítjuk, így 1,04 g mennyiségben a 172-173t)C olvadáspontú (bomlik) (+).-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metll-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-oxalát-hidrátot kapjuk. 0 ta]b° = * 63,3 (c =0,422, metanol). '9. példa (1) 1,02 g (+)-bisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benzil-N-metil-a mmo/-etil)-8-k!ór-2,3-dihidro-1 ,5-benzotiazepin4/5H/-on, 10 ml ecetsavanhidrid és 1 ml piridin elegyét 100°C-on 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd az így kapott elegvet bepároljuk. így 0,65 g mennyiségben 106—110°C olvadáspontú (bomlik) (*)-dsz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzodiazepin4/5H/-ont kapunk. Hidroklorid-hidrátjának olvadáspontja 228-231°c kloroform, etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után. (2) Az (1) lépés szerinti terméket a 4. példa (2) és (3) lépésében ismertetett módon továbbreagáitatva (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-/2- -/N-metil-amino/ -et ÍT]-8-klór-2,3 -dihi dro -1,5 -benzo - tiazepin4/5H/-on-hidroklorid-etano!át-hemihidrátot kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai állandói megegyeznek az 5. példa (4) lépése szerinti 8
