191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 191.785 tot tömény sósav és viz elegyével extraháljuk. A vizes fázist benzollal mossuk, kálium-karbonáttal meglúgosltiuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd a kivált kristályos csapadékot kiszűrjük. így 1,83 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metll -amino/-e til )-8 -ki ór -2,3 -dihidro-1,5 -benzo tiazepin -4-/5H/-on-t kapunk. Ennek a terméknek a fizikai-kémiai jellemzői megegyeznek az 1. példa (3) lépése szerint kapott termékével. 3. példa Szobahőmérsékleten 1,4 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-4/5H/-on, 0,54 g kálium-hidroxid és 14 ml dimetil-szulfoxid elegyét 1 órán át keverjük, majd 0,56 g 2-amino-etil-klorid-hidrokloridot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 25 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük, majd a kiválUkristályokat kiszűrjük. A kristályokat 10%-os sósavoldat és kloroform elegyében feloldjuk, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk. A szürletet ammóniával ineglúgosítjuk, majd a kloroformos fázist elválasztjuk. A vizes fázist kloroformmal extraháljuk, majdí az extraktumot az előzőekben említett kloroformos fázissal elegyítjük. Az így kapott elegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként 0,47 g mennyiségben kapott olajat szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószerként kloroform és metanol 20 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk), hidrokloridsóvá alakítjuk és végül vizes etanolból átkristályosítjuk. így 0,14 g mennyiségben a 155—158°C olvadáspontú (bomlik) (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-/2-amino-etiI/-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-hidxoklorid-hemihidrátot kapjuk. Mű % ~88° (c =0,5 metanol) 4. példa. (1) 3,0 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-8-klór-2,3 -dihidro-1,5 -benzo tiaze pin 4/5 H/-on, 1,9 g 2-/N-benziI-N-metiI-amino/-etiI-klorid, 3,3 g kálium-karbonát és 80 ml aceton elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 70 órán át forraljuk, majd az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így olaj formájában 2,9 g mennyiségben ()-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil)-8-kIór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. Oxalátjának fizikai állandói a következők: olvadáspont = 192—194°C (bomlik) (etanolból való átkristályosítás után), [oí]n - —96,5° (c = 1,0, (Úmetil-formamid). t2) 27,5 g (1) lépés szerinti vegyidet 600 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, majd hozzáadjuk 10 perc leforgása alatt cseppenként 26,2 g benziloxi-karbo-.rJl-klorid 80 ml benzollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánnal mossuk, 5 1C 15 2C 25 3C 35 40 45 50 55 60 amikor olaj formájában 37,5 g mennyiségben (-)-cish-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benziloxi karbonil -N -metil -amino/-e til )-8 -klór-2,3-dih idro - -1,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. IR rCHC^Ícm 1): 1740,1685, max NMR (CDG,): ppm: 1,90 (3H, s, -OCOCH,), 3,03 (3H, s, NCH,), 3,81 (3H, s, -OCH,), 5,08 (2H, s, -CH2C6H5). 7,32 (5H, s, -C6H5). J [ajpP = -1 15,4° (c = 1,0, metanol). (3) 37,5 g (2) lépés szerinti vegyület, 75 ml 25%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldat és 95 ml metilén-klorid elegyét (amelyet hűtés közben állítottunk elő) szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk a metilén-klorid eltávolítása céljából. A maradékhoz dietilétert adunk, majd az éteres fázist dekantálással eltávolítjuk. A csapadékot dietil-éterrel mossuk, majd vízben feloldjuk. Az oldatot kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oxalátsóvá alakítjuk, majd az utóbbit metanolból átkristályosítjuk. így 18,7 g mennyiségben a 175—177°C olvadáspontú (bomlik) (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin- 4/5H/-on-oxalátot kapjuk. [a]p* = —74,2° (c = 0,814, metanol). 5. példa (1) 9 g (±)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-8- -klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on, 7,7 g 2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil-klorid-hidrokIorid. 9,62 g kálium-karbonát és 600 ml aceton elegyét a 4. példa (1) lépésében ismertetett módon kezeivé 14,8 g mennyiségben olaj formájában (±)-cisz-2 -/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin- 4/5H/-on-t kapunk. (2) 13,5 g, (1) lépés szerinti vegyület 200 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk és eközben 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 14,3 g benziloxi-karbonil-klorid 30 ml benzollal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot n-hexánnal mossuk, így 15,4 g mennyiségben olaj formájában (±)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3hidroxi-5-(2-/N-benziloxikarbonil-N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3- -dihidtft-jL5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. IR„CHC13 (cm'1) = 3510,1695,1660. max NMR (CDC1,) ppm: 3,03 (3H, s, NCH,), .3,80 (3H, s, -OCH,), 5,09 (2H, s, CH.C.IT,), 7,29 (5H,s,-C6H5X (3) 2,9 g, (2) lépés szerinti vegyület, 25 ml ecetsavanhidrid és 2 ml piridin elegyét 110°C-on 3 órán át keverjük, majd bepároljuk az oldószer eltávolítása céljából. A 'maradékhoz benzolt adunk, majd a kapott elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,1 g mennyiségben olaj formájában (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benziloxi karbonil-N-metil-a mino/-etil)-8-klór-2 3-dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. 7
