191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületek vagy sóik és a (III) általános képletű vegyületek vagy sóik kondenzálását oldószerben hajthatjuk végre. Ha a (II) általános képletű vegyületeket szabad formában használjuk, előnyös a reagáltatást bázis jelenlétében végrehajtani. Bázisként például alkálifém-hidroxidokat (így például kálium-vagy nátrium-hidroxidot) alkálifém karbonátokat (így például kálium- vagy nátrium-karbonátot) és alkálifém-hidrideket (így például nátrium-hidridet) használhatunk. A (III) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak a savaddiciós sók, például hidrokloridok vagy hidrobromidok. Oldószerként célszerűen acetont, etil-acetátot, dimetil-szulfoxidot, dimetil-formamidot vagy dioxánt használhatunk. Előnyös a reagáltatást 25-100°C-on, különösen 25—80°C-on végrehajtani. A (B) vá7,lat értelmében az (I-a) általános képletű vegyületek valamely (V) általános képletű vegyület vagy sója és valamely (VI) általános képletű vegyidet vagy reakcióképes származéka kondenzálásával, és ~ ha 0 jelentése védó'csoport - egy így kapott (VIII) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával állíthatók elő. A lépés kiindulási anyagaiként használt (V) általános képletű vegyületek megfelelnek azoknak az (A) vázlat szerinti reakció során kapott (IV) általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében R‘ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és Rz jelentése hidrogénatom. Alternatív módon a 0 helyén védőcsoportot hordozó (V) általános képletű vegyületek előállíthatok egy R helyén rövidszénláncú aikilcsoportot és Rz helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületbe védőcsoport bevitele útján. így például a 0 helyén terc-butoxi-karbonil-csoportot hordozó (Vá általános képletű vegyületek előállíthat ók-egy, Rr helyén rövidszénláncú aikilcsoportot és Rz helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületet 2-(terc-butoxi-karboniItio)4,6-dimetil-piri midinnel, terc-butoxi-karbonil-kloriddai, terc-butoxi-karbonil-aziddal, vagy terc-butoxi-karbonil-hidraziddal reagáltatva, oldószerben (például dioxánban, tetrahidrofuránban vagy benzolban, 0-50°C-on, különösen 10-25°C-on. A (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaira példaképpen említhetünk rövidszénláncú alkánsav-anhidrideket (így például ecetsavanhidridet, propionsavanhidridet vagy vajsavanhidridet) és rövidszénláncú alkanoil-halogenideket (például acetil-kloridot, propionil-kloridot vagy butiril-kloridot). Az (V) általános képletű vegyületek valamelyikének vagy sójának a (VI) általános képletű vegyületek egy ilyen reakcióképes származékával való reagáltatását oldószerben, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőanyagként például piridint, trietil-amint, N-metil-pi peri dint, N-metiI-morfo!int vagy N-etil-N.N-diizopropil-amint használhatunk. Oldószerként célszerű a piridin, tetrahidrofurán, dioxán, benzol, toluol, metilén-klorid vagy az ecetsav használata. Ha a (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként fölös mennyiségben vett ecetsavanhidridet használunk, akkor nem mindig szükséges oldószer használata, mert az ecetsavanhidrid az oldószer szerepét is betölti. Előnyös a reagáltatást 20- 130°C-on elvégezni, ha a (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként rövidszénláncú alkánsav-anhidridet használunk, és 20 60°C-on végezni, ha reakcióképes származékként rövidszénláncú alkanoil-halogenidet használunk. Ha a (VI) általános képletű vegyületeket szabad sav formájában használjuk, akkor kondenzálásukat valamely (V) általános képletű vegyiilettel vagy sójával kondenzáiószer jelenlétében, oldószerben hajthatjuk végre. Kondenzálószerként például diciklohexil karbodiimidet, N,N -karbonil diimidazolt, 1- -metil 2-halogén-piridinium jodidol (például 1 me til-2 bróm piridinium jodidot), metoxi acetilént vagy trifenil-foszfor és szén tetraklorid alkotta komplexeket használhatunk. Oldószerként célszerű a metilén klorid, 1,2-diklór-elán, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofurán vag^ dioxán használata. Előnyös a reagáltatást 0 - 5CT C-on, kíilönösen 0 25' C on végezni. A (C) vázlat értelmében az (I h) általános képletű vegyületek valamely (Vili) általános képletű vegyület vagy sója dezaeilezésével és ha O jelentése védőcsoport egy így kapott (IX) általános képletű vegyület védőcsoportjának eltávolításával állíthatók elő. A (VIII) általános képletű vegyületek vagy sóik dezacilezését úgy' hajthatjuk végre, hogy e vegyületek valamelyikéi bázissal vagy savval kezeljük oldószerben. A bázisra példaképpen az, alkálifém-hidroxidokat (így például a kálium- vagy nátriumhidroxidot) és az alkálifém karbonátokat (így például a nátrium- vagy a kálium-karbonátot) említhetjük. Savként használhatunk például hidrogén-kloridot vagy hidrogén-bromidot. Oldószerként célszerű egy alkanol (pl. metanol vagy etanol) vagy egy ilyen alkanol és víz. eledének használata. Előnyös a reagáltatást 0-100 C-on, különösen 10-50°Ç-on végezni, ha bázist használunk, illetve 0-100°C-on. különösen 20 60°Ca>n végezni, ha savat használunk. A (D) vázlat értelmében az. (I-d) általános képletű vegyületek valamely (I-c) általános képletű vegyület vagy sója dezalkilezésével állíthatók elő. Ezeknek a vegyületeknek a dezalkilezését egy bór-trihalogeniddel, például bór-tribromiddal, oldószerben végzett kezeléssel hajtjuk végre. Oldószerként célszerűen metilén kloridot, kloroformot, 1,2- -diklóretánt vagy klór benzolt használunk. Előnyös a reagáltatást —50°C és +25i°C- különösen — 10°C és +25°C- között végezni. Az (E) vázlat értelmében az (le) általános képletű vegyületek előállíthatok valamely (V) általános képletű vegyületet vagy sóját valamely (X) általános képletű benzil-halogeniddel reagáltatva, és — ha O jelentése kilépő csoport — egy így kapott (XI) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítva. Az (V) általános képletű vegyületek vagy sóik reagáltatását a (X) általános képletű vegyületekkel oldószerben, savmegkötőanyag jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőanyagként használhatunk például alkálifém-hidrideket (így például nátrium-hidridet) és alkálifém-amidokat (így például nátrium-hidridet) és alkálifém-amidokat (így például 191.785 p 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
