191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 nátrium-amidot). Oldószerként célszerű a dimetil-formamid, diinetil-szulfoxid, benzol, tetrahidrofurán vagy a dioxán használata. Előnyös a reagál tatást 0—80°C-on, különösen I0 40°C-on végezni, A (IV), (VII). (IX) és (XI) általános képletű vegyilletékből a védőcsoport eltávolítását hagyományos módon végezhetjük. így például ha a védőcsoport adott esetben helyettesített benziloxi -karbonilcsoport, akkor ezt a csoportot előnyösen valamely (IV), (VII), (IX) vagy (XI) általános képletű vcgyületnek oldószerben savval való kezelése útján távolítjuk el. E célra savként előnyösen hidrogén -kloridot vagy hidrogén-bromidot használunk. Oldószerként célszerű az ecetsav, benzol, etil-acetát, metilén-kiorid, 1,2-diklór-etán, kloroform, toluol, metanol, etanol vagy klór-benzol használata. Előnyösen a reagáltatást 0-40°C-on, különösen 0—25°C-on hajtjuk végre. A tere butoxi-karbonil-csoport is eltávolítható, valamely (IV), (VII), (IX) vagy (XI) általános képletű vegyületet egy savval kezelve, oldószerben. Az e célra használható savakra példaképpen említhetjük a hidrogénbromidot, hidrogén kloridot, trifluorecetsavat vagy a hangyasavat. Oldószerként célszerű az ecetsav vagy a víz használata. Előnyösen a reagáltatást -10°C és +50°C között, különösen 0°C és 40°C között hajtjuk végre. A 2,2,2-triklór-etoxi-karbonilcsoportot cinkkel ecetsavban 20—60°C-on végrehajtott kezelés útján távolíthatjuk el. A jód-etoxi-karbonilcsoportot cinkkel metanolban 20-60°C-on' végrehajtott kezelés útján távolíthatjuk el. Ha a védőcsoport adott esetben helyettesített fenil (rövidszcnláncú)alkilcsoport (így például bcnzil-, 4- -metoxi-benzil- vágy 3,4-dimetoxi-benzilcsoport), úgy távolíthatjuk el, hogy először egy, savval eltávolítható csoporttal (így például benzdoxi-karbonilcsoporttal) helyettesítjük és ezután ezt a helyettesítő védőcsoportot távolítjuk el savval az előzőekben pontosan ismertetett körülmények között. Az adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncújalkilcsoportnak a benziloxi-karbonilcsoporttal történő helyettesítését úgy hatjuk végre, hogy valamely O helyén adott esetben helyettesített fenil-(rövidszén!áncú)alkilcsoportot hordozó (IV), (VII), (IX) vagy (XI) általános képletű vegyületet egy benziloxi-karbonil-halogeniddel, például benziloxi-karbonil-kloriddal reagáltatunk oldószerben. Oldószerben célszerűen benzolt, toluolt, xilolt, dioxánt, vagy tetrahidrofuránt használunk. Előnyösen a reagáltatást 50—130°C-on, különösen 80—100°C- on hajtjuk végre. Mindegyik találmány szerinti (II), (V), (VIII) és (I c) általános képletű anyag a benzotiazepin-váz 2- és 3-helyzetű aszimmetrikus szénatomjaira tekintette] négy optikai izomert foglal magába. Tekintettel arra azonban, hogy a találmány szerinti eljárás értelmében végrehajtott összes reagáltatást végrehajthatjuk racemizálódás nélkül, egy optikai aktív formájú (I) általános képletű vegyületet könnyen előállíthatunk egy optikailag aktív (II), (V), (VIII) vagy (I-c) általános képletű anyagot használva-Az K helyén hidrogénatomot hordozó (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és például az F reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatók elő. Az F reakcióvázlatb^n jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, míg R , R és R jelentése a korábban megadott. A (XII) és a (XIII) általános képletű vegyületek reagál tatását, vagyis az 1. lépést oldószerben (így például toluolban, xilolban, benzolban vagy acetonitrilben), adott esetben egy Lewis-sav (így például cnk-acetát, cink-jodid, cink-klorid, ón(II)-klorid, ón(IV)-klorid, ón(IV)oktiIát, ón(H)-sztearát vagy bór-trifluorid) jelenlétében 20-100°C-on hajthatjuk végre, egy (XIV) általános képletű vegyületet kapva. A (XIV) vagy a (XVI) általános képletű vegyületek redukálását, azaz a 2. és 5. lépést úgy hajthatjuk végre, hogy az említett vegyületek valamelyikét katalitikus redukálásnak vetjük alá, katalizátor (így például szénhordozós palládium vagy palládiumkorom) jelenlétében, oldószerben (így például vízben, alkanolban — mint metanolban vagy etanolban - , ecetsav és egy alkanol vagy víz és egy alkanol eiegyében), 20-50°C-on, egy (XV) vagy (XVIH általános képletű vegyületet kapva. Előnyös a (XVI) á'taiános képletű vegyületek redukálását bázis (például nátrium- vagy kálium-hidroxid) jelenlétében végezni. A (XVI) vagy (XV) általános képletű vegyületek hidrolizálását, azaz a 4. és 7. lépést oldószerben (például vízben vagy víz és egy alkanol, például metanol vagy etanol eiegyében), bázis (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) jelenlétében 0— 80°C-on hajthatjuk végre, egy (XVI) vagy (XVII) általános képletű vegyületet kapva. Kívánt esetben a (XVI) vagy (XVII) általános képletű vegyületek egy így kapott racém módosulatát az egyes optikailag aktív izomerekre rezolválhatjuk úgy, hogy először egy optikailag aktív rezolválószerrel (például Ízin vagy 4-hidroxi-fenil-glicin-észter optikailag aktív izomerjével) reagáltatjuk, diasztereoizomer sók párját kapva, majd ezeket a diasztereoizomer sókat elválasztjuk egymástól szelektív kristályosítással és a sókat végül kólön-külön savval (például 1 idrogén -kiőri d dal ) kezelj ük. A (XV) vagy (XVII) általános képletű vegyületek i ítramolekuláris ciklizálását, azaz a 3. és 6. lépést 110-160°C-on, adott esetben oldószer (így például xilol, toluol, difenil-éter, p-cimol vagy ecetsav) jelenlétében végzett hevítéssel hajthatjuk végre. Alternatív módon a (XV) általános képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálását azaz a 3. lépést 0—30°C-on végrehajthatjuk dimetil-szulfoxidból és r átrium-hidridből előállított metil-szuifinil-karba- i ion (CH^SOCÍU ) jelenlétében, oldószerben (például dimeiil-szulfoxidban). A (XVII) általános képletű vegyületek intramolekuláris ciklizálását, azaz a 6. lépést alternatív módon végrehajthatjuk -10°C e's +70°c* közötti hőmérsékleten, oldószerben (például kloroformban, dimetil-formamidban, szén-tetrakloridban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, etil-acetátban vagy dioxánban), kondenzálószer, (például diciklohexil-karbodiimid vagy diciklohexil-karbodiimid és N-hidroxi-benzotriazol) jelenlétében. Ha a fentiekben ismertetett módon előállított (Il-a) általános képletű vegyidet racém módosulat, kívánt esetben optikailag aktív izomerekre rezol válható, rezolválószerként egy optikailag aktív 1- -(2-naftil-szulfonil)-pirrolidin-2-karbonil-klorid hasz191.785 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
