191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 191 785 bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor egy A terméket kapunk 18,22 g mennyiségben (olaj, [a]?)0 = -113,2° (c = 0,326, kloroform), és 17,01 g mennyiségben egy B terméket kapunk (kristályos termék, olvadáspontja 106-123°C [ajf? = ♦22,8° (c = 0,324, kloroform.) (2-a) Az (1) lépésben kapott A termékből 17,46 g-nak 41 g kálium-karbonátnak, 100 ml víznek és 200 ml metanolnak a keverékét szobahőmérsékleten, 19 órán keresztül keverjük, majd a reakció befejeződése után a kivált tűkristályokat kiszűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. így 7,85 g mennyiségben optikailag izomer cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazcpin4/5H/on-t (ezt a terméket „A laktám”-nak nevezzük) kapunk. Hozama 83,4%, olvadáspontja 188—189°C. (2-b) Az (1) lépés szerinti B termékből 12,75 g-nak, 30 g kálium-karbonátnak, 75 ml víznek és 150 ml metanolnak a keverékét szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a kicsapódott tűkristályokat kiszűrjük és vizes metanolból átkristályosítjuk. így 6,01 g mennyiségben az optikailag izomer cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4/5H/-on-t (ezt a terméket „B laktám”-nak nevezzük) kapjuk. Hozama 91,3%, olvadáspontja 188-1896C. 6. referenciapélda Az 5. referenciapélda (1) lépésében kapott B termékből 2,27 g-nak 40 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatnak és 40 ml metanolnak a keverékét szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. Ekkor 287 mg mennyiségben optikailag izomer cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin4/5H/-on-t (Blaktám) kapunk.. Másrészt a vizes fázis pH-értékét 10%-os sósavoldattal 3 és 4 közé beállítjuk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,7 g olajat benzol és dietil-éter'elegyében feloldjuk majd az így nyert oldatot tömény sósavval extra háljuk. A sósavas fázis pH-értékét kálium-karbo náttal 4-re beállítjuk, majd kloroformmal extrahá lást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárít juk, és bepároljuk. így 640 mg mennyiségben olaj formájában (-)-treo-2-hidroxi-3-/2-amino-6-Ídór-femiXio/-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavat kapunk. [o]q 1 —158° (c = 0,520, kloroform.) 7. referenciapélda 600 mg (->treo-24iidroxi-3-/2-amino-6 klór-feniltio)-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav 2 ml dimetil-formamid és 5 ml diklór-metán elegyével készült oldatához 150 ml 1-hidroxi-fenztriazolt és 550 mg didklo-hexil-karbodiimidet adunk, majd a kicsapódott diciklo-hexil-karbamidot (270 mg) szűréssel eltávolítjuk és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 majd a kapott oldatot először 5%-os vizes nátrium-hi drogén-karbonát-oldattal, ezután pedig vízzel mossuk. A mosott oldatot szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. így 414 mg mennyiségben az optikailag izomer cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-t (B laktám) kapjuk. Hozama 72,6%, olvadáspontja: 188—189°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képletű 1 j5-benzotiazepin-származékok - a képletben jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú »áltál cső port, R'2 jelentése hidrogénatom, 2-5 szénatomos alka»noilcsoport, vagy benzilcsoport, RJ jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú ^alkilcsoport, továbbá R4 és R3 közül az egyik hidrogénatomot míg a másik klóratomot jelent —, valamint a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általánTM képl&tű vegyületet — a képletben R1, R , R4 és R3 jelentése a korábban megadott — vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben O jelentése hidrogénatom evagy védőcsoport, X jelentése halogénatom és RJ jelentése a korábban megadott — vagy sójával kondenzálunk, majd kívánt esetben ha Rz jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport, egy így kapott (IV) általánTM képletű vegyületet — a képletben R, R , R , R4, R5 és Q jelentése a korábban megadott — vagy sóját dezacilezzük, és/vagy egy kapott (IX) általános képletű vegyületet — a képletben R , R4, R5 és O jelentése a korábban megadott és R rövidszénláncú altálcsoportot jelent — vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R' jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — vagy reakdóképes származékával vagy valamely ()Ü általános képletű vegyülettel — a képletben Xz jelentése halogénatom - reagáltatjuk és egy kapott (XVIII) általános képletű vegyületet — a képtátben R" jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, Ry jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport vagy benzilcsoport, míg R , R , R3 és Q jelentése a korábban megadott - elkülönítünk, vagy egy kapott ÜX) általános képletű vegyületet - a képletben R , R4 és R5 jelentése a korábban megadott, RÍ rövidszénláncú alkilcsoport és Q jelentése hidrogénatom, vagy sóját dezaltálezzük és egy kapott (Ld) általános képletű vegyületet — a képletben R , R4 és R0 jelentése a korábban megadott — elkülönítünk, adott esetben, ha Q jelentése védőcsooort, valamely (XVIII), (IV) vagy (IX) általános képletű vegyidet védőcsoportját eltávolítjuk és/vagy kívánt esetben egy bármely fenti módon kapott terméket gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1985.04.09.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 oinétv e, hogy R1 helyén rövidszénláncú áltál csoportot, Rz helyén hidrogénatomot vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot és R3 helyén rövidszénláncú alkilcsoportot hordozó kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1985.04.09.) 15
