191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2 191.785 roxi-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapjuk. (4-b) 10 g (*)-treo-2-hidroxi-3-/2-amino-5-klór-feniltio/-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav és 600 ml xilol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd a lehűtéskor kicsapódó kristályokat kiszűrjük. így 6,9 g mennyiségben a 236—239°C olvadáspontú (bomlik) (+)-cisz-2-/4- -metoxi-fenil/-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotjazepin4/5H/-on-t kapjuk, í/vi - +92,1° (c = 1,02, dimetil-formamid).-c) 9 g (-)-treo-2-hidroxi-3-/2-amino-5-klór-feniItio/-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav és 500 ml xilol elegyét a (4-b) lépésben ismertetett módon kezeljük. Ekkor 6,5 g mennyiségben a 235-237°C olvadáspontú (bomlik) ()-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3- -hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1 ,5-benzotiazepin4/5H/--omjLkapjuk. [ajjQ = —92,0° (c = 1,06 dimetil-formamid). 2. referenciapélda Jeges hűtés közben 3,36 g ()-cisz-2-/4-metoxi-fenilf-3-hidroxi-8-klór-2,3-dihidro-1 ,5-benzotiazepin4/5H/-on 10 ml piridinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 0,87 g acetil-kloridot majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután kloroformmal hígítjuk. A hígított reakcióelegyet 10%-os sósavoldattal, majd vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil-éter és rt-hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 3,37 g mennyiségben 139—142,5°C olvadáspontú tűkristályok alakjában (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk, [a] jj° = —58,1 ° (c = 1,0, metanol) 3. referenciapélda (1) Argongáz-atmoszférában 40,58 g 6-klór-2- -nitro-tiofenol, 60,15 g transz-3-/4-metoxi-fenil/-glicidilsav-metilészter, 1 g cink-acetát-dihidrát és 410 ml toluol keverékét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz diizopropil-étert adunk, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályokat ezután etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. (Az ekkor kapott szürletet a továbbiakban „(I) anyalúg”-nak nevezzük.) így 62,37 g mennyiségben 110-111,5°C olvadáspontú treo-2-hidroxi-3-/6-klór-2-nitro-feniltio/-3- 4-metoxi-fenil/-propionsav-metilésztert kapunk. Az (I) anyalúgot szilikagélen oszlopkromatografálásnak vetjük alá, eluálószerként benzol és etil-acetát 20 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Ekkor további 2,93 g treo-2-hidroxi-3-/6-klór-2- -nitro-feniltio/-3-/4-metoxi-fenil/-propionsavmetilésztert kapunk. Ennek a további termékmennyiségnek az olvadáspontja 109,5—111°C. (2) Hidrogénáz-atmoszférában 62 g treo-2- -hidroxi-3-/6-klór-2-nitro-feniltio/-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav-metilészter, 7 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátor, 500 ml ecetsav és 500 ml etanol keverékét szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 11 órán át rázatjuk, majd a reakció befejeződése után az oldhatatlan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 iészt szűréssel eltávolítjuk. A szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot, etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így 51,74 g mennyiségben 114—116°C olvadáspontú treo-2-hidroxi-3-/2-amino-6-klór-feniltio/-3-/4-metoxi-fenil/-propionsav-3-/2-amino-6-klór-feniltio/-3-/4-metoxi-fenil/ propionsav-metilésztert kapunk. (3) 2 ml dimetil-szulfoxidhoz 84 mg nátrium-hidridet (6%-os ásványi olajos diszperzió formájában) adunk, majd a kapott keveréket argongáz-atmoszférában 70°C-on 40 percen át keverjük, lehűtése után a keverékhez hozzáadjuk 0,368 g, (2) lépés szerinti vegyület 1 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 40 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jég és ecetsav elegyébe öntjük, majd a kivált kristályokat kiszűrjük. A kristályokat vízzel mossuk, szárítjuk, végül kloroform és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így 0,163 g mennyiségben a 249—252 C olvadáspontú (bomlik) (*)-cisz-2 -/ 4 -metoxi -fenil/ -3 -hidroxi -9 -ki ór -2,3 --dihidro-1,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapjuk. 4. referenciapélda (1) 18,39 g treo-2-hidroxi-3-/2-amino-6-klór-feniltio/-3 -/4 -metoxi -fenil/-propionsav-metilészter, 90 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat, 200 ml metanol és 90 ml víz keverékét szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése urán a reakcióelegy pH-értékét jeges hűtés közben 2 re beállítjuk 10%-os sósavoldattal. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd a kicsapódott kristályokat kiszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. így 16,77 g mennyiségben treo-2-hidroxi-3-/2-amino-6-klór-feniltio-3- -/4-metoxi-fenil/-propionsav-hemihidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja etanol és víz elegyéből végzett átkristályosítás után 108—110°C. (2) 15,77 g, (1) lépés szerinti vegyület és 630 ml xilol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, miközben a képződő vizet dehidratáló berendezés segítségével eltávolítjuk. A reakcióelegy lehűtése után a kivált kristályokat kiszűrjük. így 10,44 g mennyiségben a 249-251°C olvadáspontú (bomlik) (+)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3- -hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin4- -/5H/-on-t kapjuk. Ha ezt a terméket dimetil-formamid és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk, olvadáspontja 247-250°C lesz (bomlik). .. 5. referenciapélda (1) 22,39 g (*)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on és 60 ml piridin elegyét jeges vízzel lehűtjük, majd hozzáadunk 28,4 g, (S>l-/2-naftil-szulfonil/-pirrolidin-2- -karbonsavból és oxalil-kloridból vízmentes benzolban előállított /S/-l-/2-naftíl-szuIfonil/-pirrolidin-2- -karbonil-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a reakció befejeződése után etil-acetát és kloroform 1 : 1 térfogatarányú elegyét adjuk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, majd egymás után 10%-os sósavoldattal, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk é» 14
