191785. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,5-benzotiazepin-származékok előállítására
1 2-tenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil)-8-klór-2,3 -dihidro-1,5-benzotiazepin-4/5H/on 50 ml metilén-kJoriddal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet ugyenezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 30°C- alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékhoz jeges vizet és vizes nátrium-hidrogén-karbon át-oldatot adunk. A kivált csapadékot dekantálás útján elkülönítjük, majd acetonban oldjuk. Az oldhatatlan rész szűréssel történő eltávolítása után a szürletet csökkentett nyomáson bepároijuk, majd a maradékot 2-/4- -hidroxi-benzoil/-benzoesawal alkotott sóvá alakítjuk. Az utóbbi etanol és dietil-éter elegyéből végzett átkristályosításával 0,8 g mennyiségben (-)-cisz-2-/4-hidroxi-fenil/-3-hidroxi-5-(2-/N-metil-amino/-etil )-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on 2-/4-hidroxi-benzoil/-benzoesawal alkotott, 2/3 mól kristályvizet tartalmazó 124—128°C olvadáspontű sójáJLkapjuk. -197,48° (c = 0,556, metanol). IRnujol (cm 1): 3600-2400,1650,1590,1550. max. NMR (DMSO-d,) delta: 2,44 (s, 3H0, 2,6-4,5 (m, 4H), 4,25 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 7Hz, 1H), 6,60-8,0 (m,7H). Szabad bázis (olaj): NMR (CDC1,) delta: 2,31, (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 2H), 3,5-4,5 (m, 2H), 4,31 (d, J = 7H?, 1H), 4,91 (d, J = 7Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9Hz, 2H), 7,1-7,4 (m, 4H), 7,73 (d, J = 2Hz, 1H). Fumarát Olvadáspont: 1 57—160°C (bomlik). [a]£°=-87,Q (c = 0,50, metanol). IRnujol (cm'1 ): 3350,3070,2490,1665,1610. max NMR (DMSO-d.) delta: 2,50 (s, 3H), 2,6-3,15 (m, 2H), 3,6—4,6 (m, 2H), 4,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 6,46 (s, 2H). 25. példa 1,05 g (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-hidroxi-5- {2- -(N-/terc-butoxi-karbonil/-N-metiI-amino)-etil } -8- -klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin-4/5H/-on 10 ml benzol és 1 ml dimetil-formamid elegyével alkotott oldatához hozzáadunk 0,28 g nátrium-hidridet (63%-os ásványolajos diszperzió formájában), majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez 0,92 g benzil-bromidot adunk, majd szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Vízzel végzett hígítás után a kapott vizes elegyet benzollal extraháljuk, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároijuk. A kapott olajformájú, 1,36 g súlyú maradékhoz 7 ml hangyasavat és 1 ml vizet adunk, majd az így kapott keveréket 40°C-on 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a keveréket csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot 10%-os sósavoldatban oldjuk. A kapott oldatot dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hidrokloridsóvá alakítjuk, majd az utóbbit etanolból átkristályosítjuk. így 0,83 g mennyiségben a 171-174°C olvadáspontú (+)-dsz-2-/4-metOXÍ-feniI/-3 -benziloxi-5-(2-/N--metil-amino/-etil)-8-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiaz6pin4/5H/-on-hidrokloridot kapjuk. [oejpj = +22,5° (c = 0,364, metanol). 26. példa (1) 1,40 g optikailag izomer cisz-2-/4-metoxi-fensl/-3hidroxi-9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on (az 5. referenciapélda szerint előállított B laktám), 970 mg 2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil klorid-hidroklorid, 2,0 g poralakú kálium-karbonát és 23 mi aceton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd a szervetlen anyagokat kiszűrjük és forró acetonnal mossuk. A szürletet és a mosófolyadékot egyesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuálószerként benzol és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,67 g meny^ nyiségben olaj formájában optikailag izomer cisz -2-/4-nietoxi-fenil/-3-hidroxi-5(2-/N-benzil-N-metil-amino/-etil)-9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin- 4/5H/-on-t kapunk. (2) 2,06 g (1) lépés szerinti vegyidet, 20 ml ecetsavanhidrid és 20 csepp piridin elegyét vízfürdőn 2,5 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz benzolt adunk, majd a kapott keveréket bepároljuk. Ezt a műveletsort háromszor megismételjük. így olaj formájában optikailag izomer cisz2-/4-metoxi-feniI/-3-acetoxi-5-(2-/N-benzil-N-metil-amino.-etil )-9-klór-2,3-dihidro-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-t kapunk. Ezt a terméket azután feloldjuk 25 ml benzolban, majd a kapott oldathoz 1,84 g benziloxi-karbonil-kloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor olaj formájában 2,53 g mennyiségben optikailag izomer dsz-2-/ /4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-benziloxikarboml-N-metil-amino/-etil)-9-klór-2,3-dihidro-l ,5- -benzotiazepin4/5H/ont kapunk. (3) 6,5 ml benzolban feloldunk 2,53 g, (2) lépés szerinti vegyületet, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 3,75 ml 25%-os ecetsavas reakcióelegyet jeges hűtés közben 4 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 200 ml dietil-étert adunk, majd a képződött olajos anyagot elkülönítjük és dietil-éterrel mossuk. Az olajos anyagot ezután vízben feloldjuk, majd a kapott vizes oldatot vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ezután kloioformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hidiokloridsóvá alakítjuk, majd az utóbbit etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 1,24 g mennyiségben 152—154°C olvadáspontú és 1 /3 mól kristályvizet tartalmazó (-)-cisz-2-/4-metoxi-fenil/-3-acetoxi-5-(2-/N-metil-amino/-eti!)-9-klór-2r3-dihidi o-l ,5-benzotiazepin4/5H/-on-hidrokloridot ka-191.785 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
