191784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-tieno-piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új tetrahidro-tieno-piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületek különösen vérkeringést befolyásoló hatásúak. A legtöbb eddig ismert dihidropiridin-származék értágító hatású és ezáltal vérnyomáscsökkentő hatású is, mivel csökkenti a Ca -ionoknak a sejtekbe való bejutását. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek ellentétes hatásúak, növelik a szív összehúzó erejét és a vérnyomást. Az új vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi. A képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fluorklór-, bróm-, vagy jódatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 2-fenil-4-oxo-tiokromén-8-il-csoport, R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 14 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom. A találmány szerinti vegyületek magukban foglalják a vegyületek izomerjeit, izomerelegyeit, racémátjait, optikai antipódjait is. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületeket — a képletben, R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a már megadott — úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű benzilidén-származékot — a képletben R és R4 jelentése a már megadott és Xjelentése halogénatom, és R® jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport - egy (fii) általános képletű tioláttal - a képletben Me jelentése alkálifématom és R5 jelentése tiol-védőcsoport - reagáltatunk inert szerves oldószer jelenlétében, -60°C és + 80°C közötti hőmérsékleten, alkálifémhalogenid (MeX) lehasítása közben és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R4, Rs, és R6 jelentése a már megadott — egy (VI) általános képletű amino-krotonsav-észterrel — a képletben R1, R2, és R3 jelentése a már megadott — reagáltatjuk, inert szerves oldószer jelenlétében, az így kapott (VI) általános képletű dihidropiridin-származékot — a képletben R, R\ R2, R3, R4 R5 és R6 jelentése a már megadott — az R5 tio-védőcsoport lehasítása közben (I) általános képletű vegyületté — a képletben R, R , R2, R3 és R4 jelentése a már megadott — laktonizáljuk. A találmány szerinti eljárás reakciólépéseit lefolytathatjuk a keletkező (IV) és (VI) általános képletű közbenső termékek izolálása nélkül vagy pedig külön lépésenként a (IV) és (VI) általános képletű vegyuletek izolálásával is. Az R5 tiol-védőcsoportonként előnyösen legfeljebb 8 szénatomos acilcsoportot vagy tercier-alkilcsoportot, előnyösen terc-butil-csoportot alkalmazunk. Alkálifém (Me) előnyös a lítium, a nátrium és a kálium. A (II) általános képletű vegyületeknek — a képletben R, R4, R6 és X jelentése a már megadott — a (Vp általános^képletű vegyületekké — a képletben R; R , R5 és R6 jelentése'a már megadott — történő átalakítása során oldószerként előnyösen rövidszénláncü, legfeljebb 6 szénatomos alkoholokat használunk. halogénatomként előnyös a klór- és a brómatom, A (IV) általános képletű vegyületekből — a képletben, R, R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a már megadott — a tiol-védőcsoportot előnyösen megfelelő lehasító-reagenssel, így például szerves vagy szervetlen savval távoli tjük el. Az Rs -S-tiol-védőcsoportot előnyösen —20°C és +60eC, különösen 0°C és 30°C közötti hőmérsékleten /isszük be a molekulába. A (II) általános képletű benzilidén-származékok — a képletben R, R4, R6 és X jelentése a már megadó? t — ismert vegyületek illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő [Surrey és társai, JACS 66, 1933 (1944)]. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (III) általános képletű kéntartalmú vegyületek - a képletben Me és R5 jelentése a már megadott - ismertek vagi? ismert eljárások szerint állíthatók elő [C. Ulrich, Ann. 109,272(1958)]. Az (VI) általános képletű amino-krotonsav-észterek — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a már megadott - szintén ismert vegyületek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő [A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)]. Az előállítási példákban bemutatott vegyületeken kívül például megemlítjük a következő vegyületeket: 4-(3-klór-fenil)-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrotieno[3,4-b]piridin-3-karbonsav-butil-észter, 2-netil-5-oxo4-(4-oxo-2-fenil-4H-kromén-8-il)-l,4,-5,7-te trab idrotieno[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etilészter \ találmány szerinti vegyületek meglepő, kiváló farinakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Szíverősítőszerként használhatók a szívizom összehúzódásának az elősegítésére. Mivel elősegítik a Ca ”-beáramlást a sejtekbe, használhatók vérnyomást növelő, a vércukrot csökkentő és a nyálkahártya duzzadását megakadályozó szerként és a só-és/vagy folyadékháztartás szabályozására. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatjuk. Ilyenek a tabletták, a kapszulák, a drazsék, a pilulák, a granulátumok az aeroszolok, a szirupok, az emulziók, a szuszpenziók és az oldatok. A készítmények előállításához inert, nem-toxikus, gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagokat vagy oldószereket alkalmazunk. A készítményben a gyógyászatilag ha’ásos vegyület a keverék összmennyiségére számítva mintegy 0,5—90 súly% mennyiségben lehet jelen. Ez a mennyiség annyi, amennyi ahhoz szükséges, hogy a kitűzött adagolási mennyiséget elérjük. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal forntulázzuk adott esetben emuigeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, ha hígítószerként vizet használunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószert alkalmazhatunk, A segédanyagok például a következők lehetnek: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoró-, vagy szezámolaj) alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), glikolok [például propilén-glikol, poli(etiIén-glikol)[, szilárd hordozóanyagok, így természetesen kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus anyagokból készített liszt-191 784 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
