191784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-tieno-piridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 finomságú ra őrölt anyagok (például nagydiszperzltásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószerek [például szulfit-szennylugok, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon] és sikosítóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laudl-szulfát). A készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen periingvállsan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletták a felsorolt hordozóanyagokon kívül természetesen tartalmazhatnak egyéb adalékokat, így nátrium-citrátot, kálcium-karbonátot és dikálcium-foszfátot a különböző anyagok, így keményítő különösen burgonyakeményítő, zselatin vagy más anyag mellett. A tabletták tartalmazhatnak sikosítóanyagokat is, így magnézium-sztearátot, nátriumlauril-szulfátot vagy talkumot is. Az orális alkalmazásnál használt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek a hatóanyag és a felsorolt segédanyagok mellett ízjavító adalékokat vagy színezékeket is tartalmazhatnak. A parenterális felhasználásra szánt oldatok a hatóanyagot a megfelelő folyékony hordozóanyag mellett tartalmazzák. Jó eredmény eléréséhez intravénás alkalmazás esetén naponta mintegy 0,0001-1 mg/kg testsúly, előnyösen 0,001—0,5 mg/kg testsúly, orális alkalmazás esetén 0,01—20 mg/kg testsúly, előnyösen 0,1—10 mg/kg testsúly adagolási mennyiséget használunk. Adott esetben szükséges lehet azonban a testsúly, az alkalmazás módja, az állat fajtája, a gyógyszerrel szembeni viselkedése, a gyógyszerkészítmény formája, az adagolás időpontja, az adagolások közötti időintervallum figyelembevételével az előzőekben megadott adagolási mennyiségektől való eltérés. Ennek megfelelően egyes esetekben a megadottnál kisebb, más esetekben ennél nagyobb mennyiség szükséges. Nagyobb mennyiség alkalmazása esetén célszerű ezt a nap folyamán kisebb adagokra elosztva adagolni. A gyógyszereknek a humángyógyászatban való alkalmazása során a már megadott adagolási mennyiségek érvényesek. Az adagolási mennyiségektől való eltérésre szintén az előzőekben leírtak mérvadóak. Kiviteli példák 1. példa 2-Metil-5-oxo-4-(2-trifluormetil-fenil)-l ,4,5,7-tetrahidrotieno[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter előállítása. a) (1) képletű vegyület előállítása 50 mmól 4-klór-2-(2-trifluormetil-benzilildén)-3- -oxo-vajsav-etil-észtert (E/Z-elegy) feloldunk 100 ml etanolban és 0°C hőmérsékleten 50 mmól kálium-tio-acetáttal elegyítjük 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, felvesszük metilén-kloridban vízzel mossuk és szárítjuk. A 4-acetiltio-2-(2-trifluormetil-benziIidén)-3-oxo-vajsav-etil-észtert (E/Z-elegy) olajként kapjuk meg. b) (2) képletű vegyület előállítása Az előzőek szerint kapott olajat 50 mmól 3- -amino-krotonsav-etil-észtefrel 50 ml etanolban egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk, bepároljuk és kovasavgélen toluol/etil-acetát (8 : 2) elegyével kromatografáljuk. A visszamaradó anyag á 2-acetiltiojnetil-6-metil-4-(2-trifluormetil-fenil)-l ,4,-dihidropiridin-3,5-dikarb onsav-dietil-észter MS 471 \M+), -236, (100%), 284 (40%), 238 (20%) c) (3) képletű vegyület előállítása 10 mmól 2-acetiItiometil-6-metil-4-(2-trifluormetil-fe nil)-l ,4-dihidropiridin-3,5 -dikarbonsav-dietil -észtert feloldunk 40 ml etanolban és 6 ml telített etanolos sósav-oldattal 2 órán át főzzük, vízzel telítjük, majd etanolból átkristályosfijuk. Kitermelés: 20%. Op.: 213—216°C. 2. példa (Az eljárást az 1. példában leírtak szerint folytatjuk le) 2-Metil-5-oxo-4-(4-oxo-2-fenil-4H-tiokromén-8-il)-1 4,5,7-tetrahidrotieno[3,4-b]piridin-3-karbonsav- -etil-észter előállítása. a) (4) képletű vegyület előállítása, op.: 120°C. b) (5) képletű vegyület előállítása, op.: 270°C. Kitermelés: 70%. hi-NMR (DMSO): 0,8 (3H,t), 2,4 (s,3H), 3,9 (q, 2H), 4,1 és 4,3 (2d, egy-egy 1H), 5,4 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,6 (m, 5H), 7,9 (m, 2H), 8,3 (dd, 1H), 10,2 (s,H). 3. példa 2-Metil-5-oxo-4-(4-oxo-2-fenil-4H-tio-kromén-8 il)-l ,4,5,7-tetrahidrotieno[3,4-b]piridin-3-karbonsav-butil-észter előállítása. A vegyületet a 2. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő, de a közbenső terméket nem izoláljuk. Op.: 210-220°C. Kitermelés: 150%. 4. példa 2-Metil-5-ox 0-4-(2-metil-fenil)-l ,4,5,7-tetrahidrotieno[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter előállítása A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. Op.: 240—243°C Kitermelés: 10%. 5. példa 2-Metil-5-oxo4-(2-meti]-feni])-l ,4,5,7-te trahi drotieno[2,4-b]piridin-3-karbonsav-butil-észter előállítása A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. Op. 160—163°C. Kitermelés: 12%. 6. példa 4-(2-klór-fenil)-2-metil-5-oxo-l ,4,5,7-tetrahidrotimo[3,4-b]piridin-3-karbonsav-etil-észter előállítása A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. Op: 234—237°C. Kitermelés 10%. 7. példa 2-Metil-5-oxo-4-(4-oxo-2-fenil-4H-tiokromén-8-il)-J,4,5,7-tetrahidrotieno[3,4-b]piridin-3-karbonsav-metil-észter előállítása A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő. Op.: 270°C Kitermelés 85%. MS: 461 (M+, 30%), 402 (30%), 238 (80%), 224 (50%), 44 (100%). Farmakológiái vizsgálat A vegyületeknek a szívre kifejtett hatását tengeri malacok szívének izolált pitvarán vizsgáljuk. 191 784 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
