191756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluor-alkoxi-benzimidazol-származékok előállítására
1 2 tiI-tlo)-l H-benzimidazol, 5-/difluor-metoxi/-2-(/4metoxi-3,5-dimetIl-2-piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol, 5-/klór-difluor-metoxi/-2-(/4-metoxl-3-metll-2-plrI-. dil/-metil-tlo)-l H-benzimidazol, 5.6- bisz/difIuor-metoxi/-2-(/4-metoxi-5-metil-2-piridil/-metil -t io )-l H ben zimi da zol, 5.6- bisz/diflour-metoxi/-2-(/4-metoxi-3,5-dimetil-2- -piri dil /-metil -tio)-1H -ben zi mida zol, 5-/difluor-metoxi/-6-fluor-2-(/4-me toxi-3-metil-2piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol, 5-/difluor-metoxi/-6-metoxi-2-(/4-metoxi-5-metil-2- -piridil/-metil-tio)-l H-benzimidazol, 5-/difluor-metoxi/-6-metoxi-2-(/4-metoxi-3,5 -dimetil-2-piridil/-metil-tio)-lH benzimidazol, 5-metoxi-2-(/4 metoxi-2-piridil/-metiI-tio)-6-/trifluor-metoxi/1 H-benzimdazol, 5-metoxi-2-(/4-metoxi-3-nietil-2-piridil/-metil-tio)-6- -/trifluor-metoxi/1 H-benzimidazol, 5-metoxi-2 (/4-metoxl-5-metil-2-piridil/-metil-tio)-6- -/trifluor-metoxi/-l H-benzimidazol, 5-metoxi-2-(/4-metoxi-3,5-dimetiI-2-piridil/-metil-tio)-6-/triFuor-metoxi/-l H-benzimidazol, 5-metoxi-2-)/4-metoxi-2-piridil/-metil-tio)-6-/l ,1,2,2- -tetrafl uor-etoxi/-l H-benzimidazol, 5 -metoxj -2 -(/4 -metoxi-3 -metil -2 -piri dil/-metil -tio)-6- -/1,1,2,2-tetrafluor-metoxi/-l H-benzimidazol, és sóik. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű merkapto-benzimidazol-származékot — a képletben R és Rj ’ jelentése a fent megadott - vagy sóját valamely (III) általános képletű pikolin-származékkal — a képletben R^, R^, és R^ jelentése a fent megadott és Z’ kilépő csoportot képvisel, - vagy sójával reagáltatunk, majd kívánt esetben az Hy módon kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk. A (II)—(III) általános képletű kiindulási anyagokat sóik alakjában is felhasználhatjuk. A Z’ helyén . levő megfelelő kilépő csoport megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. így Z’ előnyösen halogénatom (különösen klóratom) vagy észterezéssel aktivált hidroxilcsoport (pl. p-toluol-szulfonsawal észterezett hidroxilcsoport) lehet. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen poláros protikus vagy aprotikus oldószerekben (pl. metanol, izopropanol, dimetil-szulfoxid, aceton, dimetil-formamid vagy acetonitril), víz jelenlétében vagy víz kizárása mellett hajthatjuk végre. Előnyösen prtoton-akceptor jelenlétében dolgozhatunk. E célra pl. alkálifém-hidroxidokat (mint pl. nátrium-hidroxidot), alkálifém-karbonátokat (pl. kálium-karbonátot) vagy tercier aminokat (pl. piridint, trietil-amint vagy etil-diizopropil-amint) alkalmazhatunk. Hjárhatunk oly módon Is, hogy a reakciót proton-akceptor nélkül végezzük el, és ez esetben - a kiindulási anyagoktól függően — a savaddiciós sókat különösen tiszta alakban állíthatjuk elő. A reakciót 20-150°C-on végezhetjük el. Savmegkötőszer jelenlétében előnyösen 20-80°C-on, míg savmegkötőszer nélkül előnyösen 60-120°C-on - különösen előnyösen a reakcióelegy forráspontján — dolgozhatunk. A reakcióidő félóra és 12 óra közötti időtartam. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy — valamely (IV) általános képletű benzimidazol-származékot vagy sóját egy (V) általános képletű merkapto-pikolin-származékkal vagy sójával reagáltatunk, vagy — valamely (VI) általános képletű o-fenilén-diamin-származékot vagy sóját egy (VII) általános képletű hangyasav-származékkal vagy sójával reagátatunk. (a képletekben R., Rj’, R2, R? és R^ jelentése a fent megadott, jelentése^kilépőcsoport, előnyösen halogénatom (különösen klóratom) vagy észterezéssel aktivált hidroxilcsoport (pl. p-toíuol-szulfonsawal észterezett hidroxilcsoport/). A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán ismertetett reakciókörülményekhez hasonló körülmények között hajthatjuk végre. A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen poláros, adott esetben víztartalmú oldószerekben, erős sav (pl. sósav) jelenlétében, különösen előnyösen az oldószer forráspontján végezhetjük el. A kiindulási anyagoktól — amelyeket adott esetben sóik alakjában is alkalmazhatunk — és a reakciókörülményektől függően az (I) általános képletű vegyületeket szabad formában vagy sóik alakjában nyerjük. A sókat általában oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad vegyületet a kívánt savat tartalmazó megfelelő oldószerben (pl. klórozott szénhidrogénben, mint pl. metilén-kloridban vagy kloroformban), kis szénatomszámú alifás alkoholban, éterben, pl. diizopropil-éterben, ketonban, pl. acetonban, vagy vízben) oldjuk vagy a kívánt savat, adott esetben sztöchiometrikus mennyiségben, hozzáadjuk. A sókat szűréssel, kicsapással, átcsapással vagy az oldószer elpárologtatásával nyerhetjük ki. A-kapott sókat meglúgosítással (pl. vizet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal) a szabad (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk, amelyekből ismét sókat képezhetünk. A fenti módszerrel a vegyületeket tisztíthatjuk vagy gyógyászatiig alkalmatlan sókat gyógyászati szempontból elviselhető sókká alakíthatunk. A (II) általános képletű vegyületek újak. A (III)— (VII) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon, ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket pl. (VI) általános képletű vegyületek és szén-diszulfid alkálifém-hidroxidok vagy alkálifém-O-etil-ditiokarbonátok jelenlétében végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületek előállítása Schulz ö. E. és Fedders S. módszerével (Arch. Pharm, (Weinheim) 210, 128-136, /1977/) történhet. A (VI) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. Az (A1XA3) általános képletű kiindulási anya191 756 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
