191745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és azanaftalin-karboxamid-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 oxamidot kapunk, amely 173 °C-on olvad, A 6-klór-2-(4-klór-fenil)-kiiiolin4-karbonsav-etil-észtert etanolnak 6-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavval tömény kénsav jelenlétében való reagálta tásával állíthatjuk elő. Bomláspontja 130 °C. A 6-klór-2-(4-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat Lutz és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 68, 1813- -14 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő. 36. példa N,N-Dietil-2-(3-klór-fenil)-kinolin4-karboxamid A 35. példában leírt módon járunk el, és kiindulást anyagokként 4,3 ml dietil-amint, 20 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot és 3,2 g 2-(3-klór-fenil)-kinolin4-karbonsav-metil-észtert használunk. 3,4 g N,N-dietil-2-(3-klór-fenil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amelyet hidrokloridjává alakítunk acetonnal készült oldatának dietil-éteres sósavval való reagáltatásával. Etanol és dietil-éter 2:1 arányú elegyéből átkristályosítva a hidroklorid 165 °C-on olvad. A 2-(3-klór-fenil)-kinolin4-karbonsav-metil-észtert metanol és 2-(3-klór-feriil)-kinolin4-karbonsavnak tömény kénsav jelenlétében való reagáltatásávai állíthatjuk elő. Olvadáspontja 101 °C. A 2-(3-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat R.F. Brown és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 68, 2705 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő. 37. példa N,N-Dietil-2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karboxamid A 35. példában leírt módon járunk el és kiindulási anyagokként 5 ml dietil-amint, hexánnal készült 23 ml 1,6 mólos butil-lítium-oldatot és 4 g 2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert használunk. A maradékot három ízben izopropanolból átkristályosítva 2,5 g N,N-dietil-2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 170 °C-on olvad. A 2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert etanolnak 2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karbonsawal tömény kénsav jelenlétében való reagáltatásávai állíthatjuk elő. Olvadáspontja 74 °C. A 2-(3,4-diklór-fenil)-kinolin4-karbonsavat R.F. Brown és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 68, 2705 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő. 38. példa N,N-Dietil-2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karboxamid A 35. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 27 ml dietil-amint, 12,5 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldatot és 2 g 2-(2-fluor-feniI)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert használunk. A maradékot -izopropil-éterből átkristályosítva 2 g N,N-dietiI-2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 92 °C-on olvad. A 2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karbonsav-etil-észtert ' etanolnak 2-(2-fluor-fenil)-kinolin4-karbonsawal tömény kénsav jelenlétében való reagáltatásávai állíthatjuk elő. Olvadáspontja 86 °C. A 2-(2-f1uor-fcnil)-kinolin4-karbonsavat R.F. Brown és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc., 68, 2705 (1946) módszere szerint állíthatjuk elő. 39. példa 1-f [2-(2-K|ór-fenil)4-kinolinil]-karbonil| 2,6-dimeiil-piperidin J 5,7 g 2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat és 15 ml tionil-kloridot egy óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a tionil-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 40 ml toluolban felvesszük és ismét bepároljuk. A kapott maradékhoz ismét 50 ml toluolt adunk, majd keverés közben részletekben hozzáadunk 6,78 g 2,6-dimetil-piperidint. Egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot kiszűrjük és a szüredéket csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben és 50 ml kloroformban felveszszuk. A szerves fázist dekantáljuk és a vizes fázist 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítva 3,8 g 1- [2-(2-klór-fenil)-4-kinolilj-karbonil -2,6-dimetil-piperidint kapunk, amely 163 °C-on olvad. 40. példa N,N-Diizobutil-2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karboxarhid 2.8 g 2-(2-klór-fenil)-kinolin4-karbonsavat 10 ml tionil-kloridban egy óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a tionil-kloridot elpárologtatjuk, a maradékot 40 ml toluolban felvesszük és újból bepároljuk. A kapott maradékhoz ismét 20 ml toluolt adnnk és keverés közben részletekben hozzáadjuk 5,16 g g diizobutil-aminnak 20 ml toluollal készült oldatát. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot 50 nr kloroform és 100 ml víz elegyében felvesszük. A szerves fázist dekantáljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml etil-acetátban feloldjuk, a szerves fázist 100 ml n ecetsavval extraháljuk, 4 ízben 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot acetonban felvesszük és éteres sósav hozzáadása után 1,5 g N,N-diizobutil-2-(2-klór-fenil)-kínolin4-karboxamidot kapunk, amely 124 °C-on ol/ad. 41. példa N-Metil-N-fenil-2-fenil-kinolin4-karboxamid 12.8 g N-metil-anilinnak 75 ml metilén-kloriddal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben 15 perc alatt részletekben 10,7 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-klorid-hidrokloridot adunk. 2,5 óra hosszat 10 °C-on keverjük, majd a kapott oldatot 120 ml 20%-os vizes ecetsavval mossuk. Az ecetsavas maradékot 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 3 ízben 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 9,1 g N-metil-N-fenil-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 141 °C-on olvad. 42. példa N,N-Dimetil-2-fenil-kinolin4-karboxamid 18.9 g N,N-dimetil-aminnak 100 ml metilén-kloriddal készült és 0 °C-ra lehűtött oldatához keverés közben egy óra alatt részletekben 10,7 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-klorid-hidrokloridot adunk. Egy óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 100 m! metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist 3 ízben 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 7,9 g N,N-dimetil-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 158 °C-on olvad. 43. példa N-Metil-N-(l-metil-propil)-2-fenil-kinoIin4-karboxamid 191.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
