191745. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin- és azanaftalin-karboxamid-származékok és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A 42. példában le;írt módon járunk el, és kiindulási anyagként 10,7 g 2-fenil-kinolín4-karbonsav-kloríd-hidrokloridot és 10,5 g N-metiI-2-butil-amint használunk 75 ml metilén-kloridban, Acetonitrilből átkristályosítva 10,1 g N-metjl-N-(l-metiI-propil)-2-fenil-kinolm4-karboxamidot kapunk, amely 146 °C-on olvad. 44. példa 2-FeniI4-{(1,2,3,6-tetrahidro-l -piridiD-karbonil]-kinolin A 41. példában leírt módon járunk el, de 10 g 1,2,3,6-tetraliidro-píridínt 75 ml metilén-kloridban és 10,7 g 2-fenil-kinolin-4-karbonsav-klorid-liídrokloridot használunk. A kapott bázist dietil-éterben feloldjuk, maid etanolos sósav hozzáadásával hidrokloridjává alakítjuk. Etanolból átkristályosítva 7 g 2-fenjl4-[(l ,2,3,6-tetrahidro-l-piridil)-karbonjl]-kino!int kapunk hidrokloridja alakjában, amely 130 és 140 °C között tésztaszerűen bomlik. 45. példa N-Benzil-N-metil-2-feml-kinolin4-karboxamid A 41, példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 14,5 g benzil-metil-amjnt 100 ml metilén-kloridban és 9,1 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-kIorid-hidrokloridot használunk. Acetonitrilből átkristályosítva 7 g N-benzil-N-metil-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 106-110°C-on olvad. 46. példa N-Cíklohexil-N-metil-2-fenil-kinolin4-karboxamid A 41. példában leírt módon járunk el, és kiindulási anyagokként 9,1 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-klorid-hidrokloridot és 13,5 g N-metil-ciklohexil-amint használunk 100 ml metilén-kloridban. Acetonitrilből átkristályosítva 9,3 g N-ciklohexil-N-metil-2-fenil-kinolin4-karboxamidot kapunk, amely 168 °C-on olvad. 47. példa N-Etil-N-[4-piperidil)-metil]-2-fenil-konilin4--karboxamid 9,1 g 2-fenil-kinolin4-karbonsav-klorídnak és 8,4 ml trietil-amínnak 100 ml toluollal készült oldatához keverés közben szobahőmérsékleten lassan 7 gN-etil-(1-benzil4-piperidil)-meti!-aminnak 50 ml toluollal készült oldatát adjuk. Egy óra hosszat szobahőmép sékleten keverjük, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és a toluolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ezután 200 ml étert adunk hozzá, a szerves fázist dekantáljuk, a vizes fázist 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 2 ízben 50 ml vízzel mossuk, majd 3 ízben 20 ml 2 n vizes sósavval extraháljuk. A savas vizes fázist éterrel mossuk, tömény nátrium-hidroxid-oidatíal '10 pH-értékre állítjuk és 3 ízben 150 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 3 ízben 50 ml vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 12 g N-etil-N-[(l-benzil4-piperidil)-meti]j-2-fenil-kínolín4-karboxamjdot kapunk A debenzilezést a következő módon hajtjuk végre, 9,6 g N-etil-N-[(l-benzil4-piperidil)-metil]-2-fenil-kinolin4-karboxamidot 200 ml etanolban oldódásig melegítünk. Lehűlés után az oldathoz hozzáadunk 9,2 ml 4,5 n etanolos sósavat, 2,9 g 10% palládium-tartalmú palládiumszén katalizátort és végül 1,7 g nátrium-acetátot. Normál nyomáson (1 bar) és 60 °C-on 5 óra hosszat keverés közben hidrogénezünk, öt óra elteltével (a felvett hidrogén mennyisége 470 ml) a katalizátort kiszűrjük, az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízben felvesszük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal 10 pH-értékre állítjuk és 3 ízben 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist 3 ízben 50 mf vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 5 g N-etil-N-[(4-piperidil)-metil]-2-feniI-kinoiin4- -kaiboxamidot kapunk, amelyet acetonban oldunk és éte es sósav hozzáadásával monohidrokloridjává alakítunk, A monohidroklorid 219 °C-on bomlik. Az N-etil-(l-benziI4-piperidil)-metil-amín( előállíthatjuk N -etil-1 -benzoil-piperidin4-karboxamidnak (3_ 10‘2 mól) lítium-aluminium-hidriddel (6,10'2 mól) 100 ml tetrahidrofuránban végzett redukálásával. Az N-etil-1-benzoil-piperidin4-karboxamidot előállíthatjuk tionil-kloridnak (6,7.10'“ mól) 1-benzoil-piperidin4-karbonsawal (4,5.)0‘2 mól) lOOmi kloroformban való reagáltatásával és a kapott savkkmdnak 0,22 mól etil-aminnal 30 ml toluolban való reagá'tatásával. Az 1-benzoil-piperidin 4-karbonsavat 0,85 mól benzoil-kloridnak 0,85 mól piperidin4-karbonsawa! 3300 ml 10%-os kálium-karbonát-oldat jelenlétében való reagáltatásával állíthatjuk elő. A termék 134 °C- ott bomlik. 48, példa N-Etil-N-(4-piperidil)-2-feníI-kinolin4-karboxamid 17,5 g 2-fenil-kino!in4-karbonsav-kloridnak 250 n i toluollal készült szuszpenzióiához keverés közben lassan 16 ml trietil-amint, majd 30 perc alatt 12,6 g N-etíl-l-benzi!4-piperidin-amin 50 ml toluollal készült oldatát adjuk és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 250 ml vízbe öntjük, a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és hozzáadunk 200 ml dietil-étert. A szerves fázist dekantálj.ik, a vizes fázist 2 ízben 200 ml dietíl-éterrel extrabáljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, két ízben 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluol és dietil-amin 9.1 arányú elegyével eluál■ a kromatografáljuk. 25 g N-etil-N-(l-benzil4-pipe-1 idil)-2 fenii-kinolin4-karboxamidot kapunk. A debenzilezést a következő módon hajtjuk végre. 17 g N-etil-N-(l-benzil4-ptperidil)-2-fenil-kiríolin- 4-karboxamidnak 340 ml toluollal készült oldatához keverés közben 8 g klór-hangyasav-2,2,2-tríklór-etil-észtert adunk. Ezután 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk , hozzáadunk még 1,6 g klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etil-észtert és 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 300 ml vízhez adjuk, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal megiúgosítjuk és 3 ízben 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olahoz 450 ml etanolt, majd 200 ml 6 n vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk. Néhány percig keverjük, majd 6 óra hosszat visszafolyatás közben keveijük. Az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a reakcióelegyet 300 ml vízben, majd 180 ml 6 n vizes sósavban felvesszük és végül 3 ízben 200 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 2 ízben 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen toluol, metanol és dietil-amín 9:1:1 arányú elegyével eluálva kromatogra-19Î.745 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
