191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 IS 1.739 2 egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralás közben keverjük. A képződő csapadékot leszivatjuk és éterrel alaposan mossuk. A kapott szürletet bepároljuk, majd ezt követően vízsugárszivattyúval létesített vákuumban desztilláljuk. 65,52 g p-bróm-trimetil-szilil benzolt nyerünk, melynek forráspontja ( 16 Torr nyomáson) 103—110 *C. a) 4,86 g magnézium és 0,1 ml metil-jodid 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához argongáz alatt 45,84 g p-bróm-trimetilszililbenzol 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk úgy, hogy a reakció beindulása után a hőmérséklet 45 °C fölé ne emelkedjék. A magnézium teljes feloldódása után a reakcióelegyet —20 °C-ra hűtjük, 2 g réz-kloridot adunk hozzá és 15 percig keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 19,49 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, 10a-epoxi-17a-[3-(tetrehidropiran-2-ilosi)-prop-1-inil]-9(1 ij-ösztrén-170-ol 130 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát —20°C-on. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, és még 2 órán át keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 200 g jég/20 ml telített ammóniumklorid elegybe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, és nátriumszulfáton szárítjuk. A bepárlás utáni maradékot AI203-on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 21,8 g 3,3-(2,2- -dimetil-propán-1,3-dioxi)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-110-{4-tr imeti Iszi li l-fenil) -9(10)-ösztrén-5a, 17j3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. b) Az a) alattiak szerint nyert termék 2,2 g-ját 50 ml etanolban és 2,2 ml trietil-aminban 0,22 g palládium/BaSO« (10%) hozzáadása mellett normál körülmények között hidrogénezzük. 74 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, a katalizátort leszűrjük, az elegyet bepároljuk, és a maradékot n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel Al203-on (III, semleges) kromatografáljuk. 1,62 g 3,3-12,2- dimetil-propán-1,3-dioxi)-17a-[3-(tetrahidropiran-2- -iloxi)-prop-1(Z)-enil]-11|3-(4-trimetilszilil-fenil)-9(10)-ösztrén-5or, 17/3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. 1 H-NMR (CDCIj):ö = 7,5-7,15 ppm (qu„ 4H,arom. CH, Jab = 5 Hz), 5,8-5,5 (m, 2H, -C=G-, Jcisz = = 12 Hz),0,31 (s, 9H,-Si(CH3)3. c) A b) alattiak szerint nyert termék 5,98 g-ját 50 ml 70%-os ecetsavban 3 órán át 50 °C-on keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 50 g jég/50 ml koncentrált vizes ammónia-oldatba öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. A bepárolt nyersterméket kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 3,08 g 170-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-110-(4-trimetilszilil-fenil)-4,9(10)-ösztradién-3-ont kapunk színtelen, 198—201 °C olvadáspontú kristályok alakjában. [a]D (CH3OH) =*189,3°. 14 * * * 14. példa 7 7ß-Hidroxi-17oi-13-hidroxi-prop-1 (Z)-enilJ-17ß-fenih4,9(7 0)-ösrtradién-3-on a) 2,43 g magnézium és 0,015 ml metil-jodid 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához argongáz alatt 15.7 g bróm-benzol 70 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük úgy. 10 hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a+45 “C-ot. A magnézium teljes feloldódása után a reakcióelegyhez +5 °C-on 0,54 g réz-kloridot adunk, majd azt még 15 percig keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 18,4 g 3,3-(2,2 dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, 10a -epixi-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi) prop-1-inil] 9(11)-ösztrén-17(3-ol 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet 20 g jég/20 ml telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, és nátrium szül fáton szárítjuk. A bepárlás utáni maradékot Al203-on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk, 21.1 g 3,3-(2,2-dimetil propán-1,3- •dioxi)-11/3-feniI-17or |3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop- 1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 170<íiolt nyerünk színtelen, szilárd hab alakjában. b) Az a) alattiak szerint előállított anyag 3 g-ját 150 ml abszolút etanollal és 3 ml trietil-aminnal 0,3 g pallásium/BaSO^ (10%) hozzáadása mellett, normál körülmények között hidrogénezzük. 112 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, az elegyet a katalizátorból leszűrjük és bepároljuk, A maradékot Al203on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 2,18 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-110-fenil-17oi-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1 (Z)-enil ]-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-d iolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. ‘H-NMR (CDCI3)8 :7,13 ppm (s,5H,arom. CH), 5,8-5,4 ppm (m, 2H, -C=C-, Jcjsz = Hz) 90 MHz. c) 2,18 g, a b) alattiak szerint előállított vegyületet 50 ml 70%-os ecetsavban oldjuk és szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegy feldolgozását úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet 50 g jég/50 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, majd kovasavgélen n-hexán/20—50%-os etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 0,43 g 170-hidroxi-17a-(3-hidrox iprop-1 (Z)-enil)-11j3-fenil-4,9(10)-ösztradién-3-ont kapunk színtelen, 245 — 247 °C olvadáspontú kristályok alakjában. [a]D (CHCI3 = + 148,1°. 75. példa 7 7ß-[4-N-formil-N-metil-amino)-fenil\77ß-hidroxi-77ctr(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9( 70) -ősz tradién-3-on A 3a) alattiak szerint előállított termék 3,15 g-ját argongáz alatt 60 ml abszolút tetrahidrofuránban oldjuk és —20 °C-on, 0,9 ml ecetsav-hangyasav vegyes anhidridet csepegtetünk hozzá nedvesség-kizárás mellett. 1 órás, szobahőmérsékleten végzett reakcióidő után az oldatot 60 g jég/5 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml 70%-os ecetsavban 3 órán át 50 °C-ont keverjük. Az oldatot ezután 100 g jég/ 100 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen metilén-klorid/aceton oldószereleggyel kromatografáljuk. 1,84 g 110-[4-(N-formil-N-metil-amino)-fenil|17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxí-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10) -ösz-5 i0 I5 20 25 30 35 +10 45 50 55 50
