191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.739 2 tradién-3-ont kapunk. [«ID (CHjOH)= ♦185,7°. 16 példa 11ß-[4-(N-acetil-N-metilamlno)-fenil\ 17ß-hidroxi- 17ot-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enilJ 4,9( 10)-ösztradién-3-on 3,15 g 3a) alattiak szerint nyert terméket 40 ml abszolút pridinben, argongáz £latt oldunk. +5 °C-on 0,41 ml acetil-kloridot csepegtetünk hozzá oly módon, hogy a hőmérséklet *-10 C fölé ne emelkedjék. Ezután az elegyet mét 1 órán át +5 °C-on keverjük, az oldatot 80 g jég/40 ml koncentr ált sósav elegyébe folyatjuk, ésmetilén-kloriddalextraháljuk. A nátriumtzulfáton szárított szerves fázisokat bepároljuk, és a nyert maradékot 100 ml 70% os ecetsavban 3 órán át 50°C-on keverjük. Feldolfozás céljából 100 g jég/100 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldat elegyébe öntjük és metilé-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után a maradékot kovasavgélen metilén-klorid/20—50% aceton oldószereleggyel kromatografáljuk. 1,8 g 11/3-[4-(N-acetil-N- metilamino)-fenil]-17ß-hidroxi-17cv (3-hidroxi-prop- 1 (Z)-enil)-4,9(10) ösztrad'én-3-on kapunk. [a]D (CHjOH) =♦ 156,4° 17. példa 11ß-(4-formilamino fenil)- 17ß hidroxi-17ot-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9( 10)-ösztradién-3-on A 4b) alattiak szerint előállított termék 1,2 g-ját 40 ml abszolút tetrahidrofuránban, argongáz alatt oldjuk, és —20 °Con a nedvesség kizárása mellett 0,52 ml ecetsav-hangyasav-anhidridet adunk hozzá. 30 perc reakcióidő eltelte után az oldatot feldolgozás céljából 30 g jég/5 ml koncentrált vizes ammóniumhidroxid oldat elegyébe keverjük és etil-acetáttal extraháljuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után a kapott nyersterméket 50 ml 70%-os ecetsavban oldjuk és 3 órán át 50 °C-on keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet 50 g jég/50 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldat elegyébe öntjük és metilén-klóriddal extraháljuk. Nátriumszulfáton végzett szárítás után bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen metilén-klorid/30—100%-os aceton oldószereleggyel kromatografáljuk. 0,62 g 110-(4-formilamino-fenil)-17/J-hidroxi-17tt-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4,9(10)-ösztradíén-3-ont kapunk. [a]Q (CHjOH) = ♦193,7°. 18 * 18. példa 11ß-(4-Acetilamino-fenil)-17ß-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-on A 4b) alattiak szerint előállított termék 1,6 g-ját 40 ml abszolút piridinben argongáz alatt oldjuk. +5 °C-on, 0,21 ml acetil-kloridot csepegtetünk hozzá oly módon, hogy a hőmérséklet +10 °C fölé ne emelkedjék. 4 órás szobahőmérsékleten végzett utókeverés után az oldatot 50 g jég/40 ml koncentrált sósav elegyébe keverjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium szulfáton végzett szárítás után a kapott nyersterméket 70 ml 70%-os ecet-savban 50 °C-on 3 órán át keverjük. Feldolgozás céljából az oldatot 70 g jég/70 ml koncentrált vizes ammonium-hidroxid oldat elegyébe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot kovasavgélen metilén-klorid/50—100% aceton oldószereleggyel kromatografáljuk. 0,97 g 11ß-(4-acetilamino-fenil)17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10)ösztradién-3-ont kapunk. («JD <CH30H) =+196° 19. példa. 11ß-(4-Dimetilamino-fenil)-17aß-hidroxi-17aot-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-D-homo-4,9,16-ösztratrién-3on a) 22,4 g D-homo-4,9, 16-ösztratrién-3, 17a-dion 225 ml metilén-kloriddal készült oldatához egymás után 22,4 g 2,2-dimetil-propán-1,3-diolt, 11,2 ml orto-hangyasav-trimetilésztert, és 20 mg p-toluolszulfonsavat adunk. Az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 150 ml metilén-kloriddal hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot AI203-on (semleges, III) hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. A főfrakció diizopropilból végzett átrkistályosítása után 19,1 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-D-homo-5(10), 9(11), 16-ösztratrién-17aont kapunk, melynek olvadáspontja 154—156 °C. b) 19,1 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-D-homo-5(10), 9(11), 16-ösztratrién-17a-on 75 ml metilén-kloriddal, 0,6 ml hexaklór-acetonnal és 0,1 ml pridinnel készült oldatához jeges-vizes hűtés mellett 7,6 ml 30%-os H202-t adunk. A reakció elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 5%-os Na2S203- oldattal mossuk, és bepároljuk. Az így nyert, 5a, lOa-epoxidbó! és 5ß, 10|3-epoxidból álló elegyet AI203-on, hexán/etil-acetát oldószereleggyel végzett kromatografálással választjuk szét. Etil-acetát/diizopropil-éter oldószerelegyből végzett átkristáiyosítás után 9,7 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, 10a-epoxi-D homo-9(11 ), 16-ösztradién-17a-ont kapunk, melynek olvadáspontja 188-191 °C. c) 9,24 g 3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propin 183 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on védőgáz alatt 53 ml n-butil-litium/n-hexán oldatot (1,6 mól/l) adunk, majd az elegyet 15 percig keverjük. Ezután 9,1 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, lOa-epoxi-D homo-9(11), 16-ösztradién-17a-on 183 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán át 0 C-on keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet jeges vízzel elbontjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, aktívszenet adunk hozzájuk. Ce Itten leszivatjuk és bepároljuk. Ily módon 17,4 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, 10a-epoxi-17^3- -hidroxi-17aoí-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-D-homo-9(11 ), 16-ösztraditént kapunk sárgásszínű olaj alakjában, melyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. d) 2,27 g magnézium és 0,06 ml metil-jodid 42 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 24,8 g 4-bróm-N,N-dimetil-anilin 124 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát, úgyfc hogy a reakció beindulása után a hőmérséklet 45 C fölé ne emelkedjék. A magnézium teljes feloldódására a reakcióelegyet még 1 órán át keverjük, ezután 0 °C-ra hűtjük, 480 mg réz(I)-kloridot adunk hozzá, és még 15 percig keverjük. Ezt követően hozzácsepegtetjük a c) alattiak szerint kapott nyers-5 10 15 20 25 00 :)5 40 45 50 55 60 11
