191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.739 2 Na2S20., oldattal és vízzel mossuk, a metilén-kloridos fázist Na2S04 on szárítjuk és bepároljuk. Az így nyert 5,10 epoxidelegyet Ál203 on (111, semleges) hexán/etil acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 4,7 g 3,3-(2,2-dimeti!-propán-1,3-dioxi) 5a, 10a-epoxi-16(E)-etilidén-9(11 )-ösztrén-17-ont kapunk, melynek olvadáspontja (etil-acetát/diizopropil-éter) 139-141 °C. d) 1,95 g 3-(tetrahidropiran-2-ilosi)-1-propin 41 ml abszolút tetrahidrofuránnal (THF) készült oldatához 0—5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 11,3 ml 15%-os hexános n-butil-litium-oldatot adunk. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk 2,25 g3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, 10a-epoxi-16(E) -éti lidén-9( 11)-ösztrén-17-on oldatát és 60 percig szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket díizopropil-éterből kristályosítjuk. 2,8 g 196-198 °C olvadáspontú 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, 10a-epoxi-16(E)-éti lidén-17a-[3-( te trahidropiran-2-iloxi)-1-propinil]-9(11 )-ösztrén-170-olt kapunk. e) 604 g magnézium 10 ml abszolút THF-al készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten egymás után 0,05 ml metil jodidot és cseppenként 30 ml abszolút THF-al készült 6,42 g 4-bróm-dimetilanilin-oldatot adunk úgy, hogy a belső hőmérséklet ne lépje túl a 45 °C-ot. A magnézium teljes feloldása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 124 mg (szilárd) CuCI-ot adunk hozzá, és 15 percig 0 °C-on keverjük. Ezután 3,5 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a, 10u-epoxi- 16(E) -éti lén- 17a-[3-( tetrahidropiran -2-iioxi)-1-propinil]-9(11)-ösztrén-170-ol 25 ml abszolút THF-al készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd ezután a reakcióelegyet 20 órán át 25 °C-on keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket Al^Oj-on hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. Az olajos főfrakciót (4,3 g) a következő lépésben használjuk fel. f) 4,3 g e) alattiak szerint nyert 11/3-{4-dimetil-amino-fenil)-3,3-(2,2-dímetil-propán-1,3-diox i)-16(E)etilidén-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1-propinil]-9(10)-ösztrén-5a, 170-diol 300 ml etanollal készült oldatát és 7 ml trietil-amint 500 mg Pd/BaS04 (10%) hozzáadása után szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezünk. 140 ml hidrogénfelvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, az elegyet a katalizátorból leszűrjük és bepároljuk. 4,3 g 110-(4-dimetilam ino-feni I)-3,3-(2,2-dí metil-propán-1,3-diox liléi E)-éti üdén-17a-j3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1(Z)-enil]-9(10)-ösztrén-5a, 170-diolt kapunk színtelen olaj alakjában. g) 3,63 g f) alattiak szerint előállított termék 17 ml 70%-os vizes ecetsavval készült oldatát 20 órán át argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük, koncentrált vizes ammónium-hídroxid-oldat hozzáadásával a pH-t kb. 10,5-re állítjuk be, és etil-acetáttal extraháljuk. A nyersterméket kovasavgélen hexán/etil-acentát oldószereleggyel kromatografáljuk. A főfrakciót hexán/etanol oldószerelegyből kristályosítjuk. 1,3 g 110-(4-dimetilamino-fenil)-16(E)-etilidén-170-hidroxí- 17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3- ont kapunk, melynek olvadáspontja 127—130 °C (a vegyület 1 mól etanollal krisátlyosodik). 11 példa 11ß-(4-Dimetilamino-fenil)-17ß-hidroxi- 17a(3- -hidroxi-prop-1 (Z)-enit)-4,9( 10)-ösztradién-3-on a) 110-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-etiléndioxi-17a-{3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-9-ösztrén-5a, 170-diol 500 mg 110-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-etilén-dioxi- 17a-(3-hidroxi-1-propinil)-9(10)-ösztrén-5a, 170-diol 5 m etanollal készült oldatát 5 mg Lindlar-katalizátor (Pd/CaCo3 (5%) Pb (0-acetil)2-adalékkal) hozzáadása után 16 órán át szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel 22,7 ml. A reakcióoldatot Celite-n keresztül leszűrjük, etil-acetáttal után mossuk és vákuumban szárazra pároljuk. A nyersterméket 100 g kovasavgélen metilén-kloridaceton-oldószergradienssel (0—20% aceton) tisztítjuk. 420 mg 11j3-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-etiléndioxi-17a-(3-hidroxi-prop-1(Z)<nil)-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt izolálunk színtelen hab alakjában. [a]2ns=-13°. b) 11/3-(4-dimetilamino-fenil)-17/3-hidroxi-17a-(3- -hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-on 255 mg 11(3-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-etilén-dioxi- 17a-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil-9(10) ösztrén-5a, 170- -diol 4 ml etanollal készült oldatát 15 mg piridinium-toziláttal 15 percen át 55 °C fürdőhőmérséklet mellett keverünk. Néhány csepp piridin hozzáadása után az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 50 g kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 210 mg 110-(4-dimetilamino-fenil)-170-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-ont kapunk szilárd hab alakjában. » 12. példa 17a-(3-Acetoxi-prop-1 (Z)-enil)-11ß- (4-dimetihmino-feni/)-17ß-hidroxi-4,9(10)-ösztradién-3-on 1,1 g 110-(4-dimetilamino-fenil)-170-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-ont 20 ml piridinben és 10 ml acetanhidridben szobahőmérsékleten védőgáz alatt 3 órán át keverünk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jeges vízbe keverjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymást követően nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kovasavgélen kromatografáljuk. 1,15 g 17a-(3acetoxi-prop-1 (Z)-enil)-110-(4-dimetilamino-fenil)-170- hidroxi-4,9(10)kísztradién-3-ont kapunk citromsárgaszínű, szilárd hab alakjában. [a]D (CHCI3) = + 197°. 13. példa 17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-prop -1 (Zl-enil)- 11ß-(4- -trimetil$zilil-fenil)-4,9( 10J-ösztradién-3-on A p-bróm-trimetilszilil-benzol előállítása 94,4 g p-dibróm-benzolt 400 ml abszolút éterben argongáz alatt —20 °C-ra hűtünk le. Hozzácsepegtetjük 255 ml butil-litium 15%-os hexános oldatát oly módon, hogy a hőmérséklet —10 °C fölé ne emelkedjék. Negatív Gilman-teszt [H. Gilman, J. Swiss, J. Am. Chem. Soc. 62. köt., 1847. old. (1940)] után az elegyet ismét —20 °C-ra hűtjük, és hozzácsepegtetünk 46 ml, 200 ml abszolút éterben oldott trimetil-klórszilánt úgy, hogy a hőmérséklet -10 °C fölé ne emelkedjék. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten, majd még 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
