191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.739 2 7. példa 17ß-Hic/roxi-17otr (3-hidroxi-prop-1 (ZJ-enil- 11ß-[4-- (piper id in-1 -il)-feml}4,9( 10)-ösztradién-3-on a) 5,3 g (7,9 mmól) 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3- -dioxi)-110-[4-(piperidin-1 -ií)-fenil]-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt 220 ml etanolban 4,5 ml trietil-amin és 450 mg Pd/BaS04 (10%-os) hozzáadása után szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezünk, 180 ml hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot Al203-on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 3,41 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3- dioxi)-11(3-[4-(piperidin-1-il)-fenil]-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1 -(Z)-enil-9(10)-ösztrén-5a, 17 /3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. 1 H-NMR (CDCI3):6 = 5,3—5,8 ppm (m, -OC-, Jcisz= 12 Hz), 90 MHz. b) Az a) alattiak szerint nyert termék 3,37 g-ját (5 mmól) 60 ml 70%-os ecetsavban éjszakán át szobahőmérsékleten, argongáz alatt keverünk. Ezt követően a keverést 1 órán át 50 °C-on továbbfolytatjuk. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 60 g jég/60 ml koncentrál vizes ammónium-hidroxidoldatra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Na2S04- on végzett szárítás után bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 1,75 g 170-hidroxi-17a-(3-hidroxiprop-1 (Z) -eni l)-11/3-[4-(piperid in-il) -fenil]-4,9( 10)-ösztradién-3-ont kapunk citromsárgaszínű, szilárd hab alakjában. [ö]D (CHCI3) =+209°. 8. példa l7ß-Hidroxi-17a- (3-hidroxi-prop-1 (Z)-enilJ-11ß-[4-(pirrolidin- 1-il)-fenil\4,9( 10)-ösztradién-3-on a) 4,36 g (6,6 mmól) 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3- -dioxiJ-11j3-[4-(pirrolidin-1-il)-fenil]-17a-[3-(tetrahidropiran-2-íloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 170-diolt 200 ml etanolban 3,8 ml trietilamin és 380 mg Pd/BaS04 (10%) hozzáadása után szobahőmérsékleten, normális nyomáson hidrogénezünk. 160 ml hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, az elegyet bepároljuk és a maradékot AI203-on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 2,91 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)- 11(3-[4-(pirrolidin-1-il)-fenil]-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-(Z)-enil]-9(10)-ösztrén-5a, 170-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. 'H-NMR (CDCI3):5 =5,3-5,8 ppm (m, -OC-, Jcisz= 12 Hz), 90 MHz. b) 2,91 g (4,4 mmól) a) alattiak szerint előállított terméket 70 ml 70%-os ecetsavban 5 órán át 50 °C-on keverünk. Feldolgozás céljából az elegyet 50 g jég/ 50 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Na2S04-on végzett szárítás után bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 1,66 g 17jí-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1(Z)enil)-110-[4-(pirrolidin-1-il)-fenil]-4,9(1O)-ösztradién-3on kapunk citromsárgaszínű szilárd hab alakjában, [a]D (CHCIj) -214,1°. 9. példa 11 ß-[4-(2,5-DimetH-pirrol-1 -il)-fenil\ 17ß-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4,9( 10)-ösztradién-3-on a) 1,4 g (2,1 mmól) 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3- -dioxi)-110-[4-(2J5-dimetil-pirrol-1-il)-fenil]-17a[3- -(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 17j3-diolt 60 ml etanolban 1,2 ml trietil-amin és 120 mg Pd/BaS04 (10%) hozzáadása után szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezünk. 48 ml hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, az elegyet bepároljuk, és a maradékot AI203-on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 758 mg 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11 ,j-[4-(2,5-dimeti l-pirrol-1 -il)-fenil]-17a[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1 (Z)-eni l]-9{ 10) - -ösztrén-5a, 170-diolt nyerünk színtelen, szilárd hab alakjában. 'H-NMR (CDCI3):5 = 5,4—5,8 ppm (m,-C=€-), 90 MHz. b) 2,57 g (3,7 mmól) a) alattiak szerint nyert terméket 50 ml etanolban 300 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát hozzáadása után argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet feldolgozása céljából 50 ml jeges víz/5 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Na2S04-on végzett szárítás után bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen n-hexán/etilacetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 0,85 g 11 ß-[4-{2,5 -dime til-pirrol-1 -il) -fenil ]-17/?-hidrox i-17a-(3,hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10)-ôsztradién-3-ont nyerünk sárgaszínű szilárd hab alakjában, [a]D (CHCI3) —152,4°. 10 példa 11ß- (4-Dimetilamino-feni/)- 16(E)-etiHdén- 17ß-hidroxi-17a- (3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-4,9( 10)-ösztradién-3-on a) 29,3 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5(10),- 9(11)-ösztradién-17-on és 28,6 g bisz-dimetilamino-terc-butoxi-metán szuszpenzióját argongáz alatt 160°C-on 60 percig keverjük. Lehűlés után a nyersterméket eldörzsöljük kb. 50 ml etil-aoetáttal, leszűrjük, és a leszűrt anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 27,6 g 16-(dimetilamino-etilén)-3,3- -(2,2 -di meti l-propán -1,3-diox i)-5 {10) ,9{ 11 ) -ösztradíén-17-ont kapunk, melynek olvadáspontja 208— 211 °C. b) 14,4 g 16-(dimetil-amino-metilén)-3,3-(2,2-di-metil-propán-1,3-dioxi)-5( 10), 9(11)-ösztradién-17-on 220 ml toluollal készített oldatához jeges vizes hűtés közben cseppenként hozzáadjuk metil-litium 5%-os, dietil-éteres oldatának 85 ml-ét. Hozzáadás után az elegyet 15 percig (+5)—(+10) °C-on keverjük, a fölös mennyiségű reagenst kb. 20 ml- víz óvatos hozzáadásával elbontjuk, ezután a reakcióoldatot kb. 3 I jeges vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A nyersterméket semleges aluminium-oxidon hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. A főfrakció etil-acetátból végzett átkristályosítása után 13,0 g 3,3-{2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-16(E)-eti lidén-5( 10}, 9(11)-ösztradién-17-ont kapunk, melynek olvadáspontja 121 — 123 °C. c) 9,4 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-16(E)-eti I id én -5 ( 10), 9(11)-ösztradién-17-on 43 ml metilén-kloriddal, 0,34 ml hexaklór-acetonnal és 0,01 ml piridinnel készített oldatához jeges vizes hűtés közben 4,3 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet ezután 16 órán át 25 °C-on keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióoldatot kb. 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk, egymás után 5%-os 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
