191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.739 2 koncentrált vizes ammónium-hidroxidba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 1,86 g 17/3-hidroxi- 17a-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-11/3-(4-metilamino-fenil)-4,9(10)-ösztradién-3-ont kapunk citromsárgaszínü, szilárd hab alakjában. [oí]0 (CHCI3 (“196,2°. 4. példa 11ß-(4-Amino-fenil)-17ß-hidroxi-17a (3-hidroxi--prop -1 (Z)-enil)-4,9( 1Ojöszrradién-3-on a) 2,64 g magnézium 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal és 0,05 ml metil-jodiddal készült szuszpenzióhoz argongáz alatt hozzáadjuk 18,5 g N,N-bisz-[trimetil-szilill-4-bróm-anilin f(J. Org. Chem. 40. köt., 1090. old., (1975)] 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát úgy, hogy a reakció beindulása után a hőmérséklet 45 °C fölé ne emelkedjék. A magnézium teljes feloldódása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, 500 mg CuCI-ot adunk hozzá, és 15 percig 0 °C- on keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 6,0 g 3,3-{2,2- dimetil-propán-1,3 dioxi)-5a, 10ft-epoxi-17a-[3-(tetrahidropiran 2-iloxi) prop 1 -inil j 9(10)-ösztrén-17/3-01 80 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázis Na2S04-on végzett szárítása után azt leszűrjük, bepároljuk és a maradékot 4 órán át 50 °C-on argongáz alatt 200 ml 20%-os etanolos kálium-hidroxid-oldattal keverjük. Ezután az elegyet jeges vízbe keverjük bele, és etil acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk és Na2S04- on szárítjuk. Bepárlás után AI203-on (III, semleges) hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 5,27 g 11/3-(4-amino-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil)-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt nyerünk színtelen, szilárd hab alakjában. b) Az a) alattiak szerint nyert termék 3,8 g-ját 100 ml etanolban és 3,6 ml trietil-aminban 360 mg palládium/BaS04 (10%-os) hozzáadása mellett normál körülmények között hidrogénezzük. 141 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, az elegyből a katalizátort kiszűrjük, azt bepároljuk, és a maradékot n-hexán/ecetészter oldószereleggyel AI203-on (III, semleges) kromatografáljuk. 2,98 g 11/3-{4-amino-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-17a-[3-- ( te tr a h id ro piran -2-i lox i) -prop-1 ( Z ) -en i I ]-9 ( 10) -ösztrén-5a, 17/3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. ‘H-NMR (CDCI3):ö =5,3—5,7 ppm (m, — C=C—, Jcisz = 12J5 Hz), 90 MHz. c) Az a) alattiak szerint nyert termék 2,97 g-ját 50 ml 70%-os ecetsavban éjszakán át, argongáz alatt, szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet 50 g jég/50 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Na2S04 on végzett szárítás után bepároljuk és a maradékot kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 1,57 g 11(3-(4-ami nofeni l)-17/J-hidrox i-17a-(3-hidrox i-prop-1 (Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-ont kapunk citromsárgaszínű szilárd hab alakjában. [a]o (CHCI3) = *185,7° i 5. példa 11ß-(4-Dimetilaminofenil )-17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-16ß-meti/-4,9( 10)-ösztradién-3-on a) 2,67 g 4,1 mmól) 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3- -dioxi)-11ß-(4-dirnetilamino-fenil)-160-metil-17a-[3--(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil] 9(10)-ősztrén-5a, 17/3-diolt 100 ml etanolban 2,3 ml trietil-amin és 235 mg Pd/BaS04 (10%-os) normál nyomáson hidrogénezzünk. 100 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, a katalizátort leszűrjük, az elegyet bepároljuk, és a maradékot Al203-on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 1,9 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3- dioxi)-11j3-(4-dimetilamino-fenil)-16jÍ-metil-17a-[3- -(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1(Z)-enil] 9(10)-ösztrén 5a, 17/í-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. ’H-NMR (CDCI3):ó =5,3—5,7 ppm (m,-C=C-), 90 MHz. I I H H b) 1,9 g (2,9 mmól) az a) alattiak szerint előállított terméket 40 ml 70%-os ecetsavban éjszakán át szobahőmérsékleten argongáz alatt keverünk. Feldolgozás céljából az elegyet 40 g jég/40 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Na2S04-on végzett szárítás után bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen n-hexán/etil acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 0,92 g 11/3 (4- dimetilamino-fenil)-17j3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-enil)-16/3-meti 1-4,9(10)-ösztradién-3-ont kapunk citromsárga színű szilárd hab alakjában. [a]D (CHCI3) =+210,8°. 6. példa 11ß-(4-Dimetilamino-fenil)-17ß-hidroxi- 17ct-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-entil)- 16a-metil-4,9( 10)-ösztradién■3-on a) 700 mg (1,08 mmól) 3,3-{2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11j3-(4-dimetilamino-fenil)-16a-metil-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt 100 ml etanolban 0,62 ml trietil-amin és 62 mg Pd/BaS04 (10%-os) hozzáadása után szobahőmérsékleten, normál nyomáson hidrogénezzük. 24 ml hidrogén felvétele után a katalizátort leszűrjük, a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot Al203-on (III, semleges) n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 525 mg 3,3-(2,2-dimetilpropán-1,3-dixoi)-11/3-(4-dimetil-amino-fenil)-16a-metil-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1(Z)-enil)-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt kapunk színtelen, szilárd hab alakjában. 1 H-NMR (CDCI3 ):5 = 5,4-5,8 ppm (m, -C=C-, Jcisz= 12J5 Hz), 90 MHz. b) 500 mg (0,77 mmól) az a) alattiak szerint előállított terméket 20 ml 70%-os ecetsavban szobahőmérsékleten, argongáz alatt keverünk. Feldolgozás céljából az elegyet 20 g jég/20 ml koncentrált vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Na2S04-on végzett szárítás után bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 289 mg 11/3- (4-dimetilamino-fenil)-17/3-hidroxi-17a-3-{hidroxi-prop-1(Z)-enil)-16a-metil-4,9(10)-ösztradién-3-ont nyerünk citromsárgaszínű, szilárd hab alakjában, [a]D (CHCI3) = + 194,6°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 7
