191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.729 2 2. példa --------11 f (4-dimetilamino fenil) 17fihidroxi-17a (3--hidroxi-prop-1 (E)-enil)-4,9( 10) ösztradién-3-on a) 4,0 g (6 3 mmól) 3,3 (2,2 dimetil propán 13- dioxi) 11ß (4-dimetilamino-fenil)-17a-[3-hidroxi prop-1 inil] 9(10)-ösztradién 5a, 17ß-diol 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatához argongáz alatt, részletekben 4,3 g (0,13 mól) litium-aluminium-hidridet adunk. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, maid ezt követően 1 órán át 50 °C-on keverjük. Jéghűtés mellett ezután egymást követően 4,8 ml vizet, 4,8 ml 4N NaOH-ot és 14, 4 ml vizet csepegtetünk hozzá. A képződött csapadékot vlz/etil-acetát eleggyel szuszpendáljuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük és etil-acetáttal alaposan átmossuk. Az etil-acetátos fázis Na2 S04 on megszárítjuk bepároljuk, és n hexán/etil-acetát elegygyel Al203-on (III, semleges) kromatografáljuk 1.05 g 3.3 (2,2 dimetil-propán-1,3 dioxi)-1lß-(4- -dimetilamino-fenil)-17a (3-hidroxi-prop-1(E) enil) 9(10)-ösztradién-5a 17/3 dióit kapunk színtelen hab alakjában. H I ' H-NMR (CDCI3 ).5 = 5 5—6,0 ppm (m,-C=C-, I H Jtransz ~ 15 Hz) 90 MHz. b) Az a) alattiak szerint nyert termék 1,0g-ját (1,8 mmól) 30 ml 70%-os ecetsavban éjszakán át argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük majd 25 g jég és 10 ml koncentrált vizes ammónia-oldat elegyére öntjük és etil-acetáttal extraháljuk Na2S04- on végzett szárítás után bepároljuk és kovasavgélen n-hexán/etil-acetáttal kromatografáliuk. 0,59 g 11ß (4-dimetilarnino fenil) 17ßhidroxi-17a (3 hidroxiprop-1 (E)-enil)-4 9(10)-ösztradién 3-ont nyerünk citromsárgaszínű szilárd hab alakjában |a]D (CHCI3) = +157,3°. 3. példa 17ß 3. példa 17ß-Hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1 (Z)-eni!)-1 lQ-(4-metilamino-fenil)-4,9(10)-ösztradién-3-on a) Az la) alattiak szerint előállított termék 2,6 gjának 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 3,55 g mangán-dioxidot adunk és 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Leszivatás után metilénkloriddal mossuk, bepároliuk és n-hexán/etil acetát oldószereleggyel AI203-on (III, semleges) kromatografáljuk. 1,3 g kiindulási anyag mellett 0,86 g 3,3- (2,2-dimetil-propán-l ,3-dioxi)-11ß-(4-dimetilaminofenil)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1(Z)-enil] -9(10)-ösztradién-5a, 17ß-diolt nyerünk színtelen hab alakjában. b) Az a) alattiak szerint nyert termék 0.86 g ját 8.6 ml 70% ecetsavban éjszakán át, szobahőmérsékleten, argongáz alatt keverjük. A reakció teljessé tétele céljából az elegyet 1,5 órán át 50°C-on keverjük. Az elegyet ezután vízre öntjük és koncentrál vizes amrr.ónium-hidroxiddal pH= 10-re állítjuk be. Metilénkloriddal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk, Na2S04-on szárítjuk, bepároljuk és a maradékot n hexán/etil-acetát oldószereleggyel Al203-on (III, semleges) kromatografáljuk. 0,25 g 17ß-hidroxi-17a-(3-hidroxi prop-1 (Z)-enil)-1 Iß (4-metilamino-fenil)-4,9(10)-ö$ztradién-3-ont kapunk citromsárgaszínű szilárd hab alakjában. ‘H-NMR (C0CI3):0 « 6,98; 6,52 (dd, 4H, aromás d—H, J=8 Hz), 5,7-5,6 (m, 2H, -CH=CHJcisz=12,5 Hz). 5,74 (s, 1H, H-4), 4,4-4,2 (m, 2H, -CH2OH), 2,80 (s, 3H, -NCH3),0,62 (s, 3H,-CH3). Alternatív előállítás p Bróm-N-metil N-trimetilszilil-anilin előállítása 20 g p-bróm-N-metil-anilin 50 ml abszolút tetrahidrofurános elegyéhez védőgáz alatt 100 ml tetra hidrofuránban oldott 12,12 g diizopropil-am: íból és 68 ml 1,6 mólos n-butil-litium/n hexán ból elő állított litium-diizopropil-amid-oldatot csepegtetünk —50 °C-on, amikoris egy színtelen csapadék képződik. A reakcióelegyet további 1 órán át —20 °C-on keverjük, 11,6 g (=13,5 ml) trimetil-szilil-kloridot adunk hozzá, mire a csapadék újra feloldódik. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten további 16 órán át keverjük. A reakcióban képződött litium-kloridot leszivatjuk, a szürletet bepároljuk, és a maradékot vízsugárszivattyúval létesített vákuumban desztilláljuk. 23,9 g p-bróm-N-metil-N-trimetilszilil-anilint kapunk, melynek forráspontja (16 Torr nyomáson) 131-135 °C. a) 2,25 g magnézium 20 ml abszolút tetrahidro furánnal és 0,1 ml metil-iodiddal készült szuszpenziójához argongáz alatt 10 ml abszolút tetrahidrofuránban oldott 23,9 g p-bróm-N-metil-N-trimetilszilil-anilint csepegtetünk. Gyengén exoterm reakció figyelhető meg, és magnézium teljes feloldása céljából az elegyet még 4 órán át +50 C-on keverjük. Ezután +5 C-re hűtjük le, és 1 g réz-kloridot adunk hozzá. 15 perces utókeverés után 10 g 3,3 (2,2-dimetilpropán-1,3-dioxi)-5a, 10a-epoxi-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-9(11)-ösztrén-17/3-olt adunk hozzá 50 ml abszolút tetrahidrofuránban. További 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából az elegyet 100 g jég/10 ml telített vizes ammónium-hidroxid-oldatba öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az egyesített maradékot AI203-on (III, semleges) n-hexán/etilacetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 10,7 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11ß-(4-metilaminofenil)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]- 9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt kapunk színtelen szilárd hab alakjában. b) Az a) alattiak szerint nyert vegyület 10,7 g-ját 250 ml abszolút etanolban és 9,6 ml trietil-aminban 0,96 g palládium/BaS04 (10%-os) jelenlétében normál körülmények között hidrogénezzük. 300 ml hidrogén felvétele után a hidrogénezést abbahagyjuk, a katalizátort leszűrjük, az elegyet bepároljuk és a maradékot Al203-on (III, semleges) n-hexán/10—70%-os etil-acetáttal kromatografáljuk. 6,3 g 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11ű-(4-metilamino-fenil)-17a[3- -(tetrahidropiran-2-iloxí)-prop-1(Z)-enil]-9(10)-ösztrén-5a, 17ß-diolt nyerünk színtelen szilárd hab dlBkjábán 1 H-NM R (CDCI3 ) :5 = 6,98; 6,52 ppm (dd, 4H, arom. C-H, J = 8 Hz), 5,7-5,6 (m, 2H, -CH=CH- , Jcisz=12,5 Hz), 90 MHz. '________ c) A b) alattiak szerint előállított termék 4,25 gját 100 ml 70%-os ecetsavban oldjuk és 1 órán át 50 °C-on keverjük. Ezután az elegyet 100 g jég'lOO ml 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 50 6
