191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.739 2 és a vizsgálati anyagokat etanolban oldottuk. Ezek koncentrációja az etanolban 1% volt A kontrolmintákhoz csak etanolt adtunk). Az ismert B antiglukokortikoid a kortizolgátló hatást dózistól függően megszünteti ekvimoláris koncentrációban alkalmazva 1(7* mól kortizol hatását semlegesíteni képes (lásd a 2 ábrát) A találmány szerinti eljárással előállított A vegyület ezzel szemben nem mutat mérhető antiglukokortikoid hatást (lásd a 2. ábrát) A B vegyület, ha azt önmagában adjuk a kultúrákhoz, nem mutat agonisztikus (kortikoidhoz hasonló) hatást (lásd az 1 ábrát) Az A vegyületnek egy gyenge sajátságos hatása is van, ami a kortikoidhatás mindössze 1%-át teszi ki (lásd a 2 ábrát). Az 1. és 2. ábrán az ordináta a nem befolyásolt 3H thimidin-beépülés %-a szerepel az abszcisszán az anyag koncentráció, az EtOH kontrol % ában 1. ábra A vizsgált anyagok önhatása S 49.1 sejtekre A Cortisol = kortizol A B O A 2. ábra Antiglükokortikolid-hatásra történt vizsgálat A B O A A szaggatott vonal 1(7® mól kortizol gátló hatását mutatja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiminerálkortikoid hatásosságának értékelésére az antialdoszteron-teszt szolgál. Ennél a tesztnél adrenál-ektonált, fluorkortolonnal és fluorkortolon-kapronáttal kezelt éheztetett Wistar patkányokat állatonként 1,0-2,0-4,0 mg vizsgálati anyaggal kezeltünk. A vizsgálati anyagot NaCI/Myrj 53 kristályszuszpenzióban orálisan alkalmaztuk Az alkalmazást követő 1 óra múlva az állatok egyedenként és óránként 0,15 jjg aldoszteronnal adalékolt fiziológiás konyhasóoldatból tartós intravénás infúziót kaptak. A harmadik órától a tizedik óráig a Na- és K- sókiválasztást óránként mértük, és meghatá roztuk a Na/K, valamint a log Na(100)/K kvocienst. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antiminerálkortikoid hatása ugyanolyan nagyságrendű, mint a spirono-laktoné-A technika jelenlegi állása szerint ismert vegyületekhez képest a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erősebb antigesztagén hatásúak, és nem angiglukokortikoid, hanem antiminerálkortikoid hatásúak. Mint antigesztegének a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak a terhesség megszüntetésére, illetve egy menstruáció kiváltására. Az alkalmazásuk következtében fellépő antiminerál kortikoid hatás nem káros és hiperaldoszteranizmus fennforgása esetén éppenséggel kívánatos. Az aldoszteroniumis bizonyos formái, a hypertónia, az ödémák, és egyéb, aldoszteron által meghatározott zavarok kezelése lehet az (I) általános képletű vegyületek fő alkalmazási területe is. A találmány szerinti farmakológiailag aktív, (I) általános képletű vegyületek a galenika önmagában ismert módszereivel dolgozhatók fel orálisan és parenterállsan alkalmazható gyógyszerkészítményekké-A találmány szerinti vegyületek dózisa emberek esetében 10-1000 mg/nap. Az új 11j3-aril-ösztradiének a szteroidváz 17a-helyzetében egy Z- illetve E-konfigurációjú kettőskötést tartalmazó 3-hidroxi- illetve aciloxi-prop-1-enil-oldalláncot tartalmaznak. Acilcsoport alatt 1-4 szénatomos alkanoilcsoportok értendők, mint például az acetil-, propionil- és a butirilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületekben a szeroid váz 11j3-helyzetében levő arilcsoport valamely parahelyzetben R1-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Abban az esetben, ha R1 jelentése (IV) általános képletű csoport, akkor Rl és RÍ! jelentése általában 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilvagy etilcsoport. A (IV) általános képletű csoport képezhet valamely telített öt- vagy hattagú heterociklusos csoportot is, amely az N- és C-atomokon kívül még egy oxigénatomot is tartalmazhat példaként említjük a pirrolidino-, piperidino-, morfolino- és oxazolidino-gyűrűt. Előnyös R1 csoportok a dimetil-amino- és a formil-amino-csoport. Az (I) általános képletű. vegyületekben az R4 szubsztituens jelentése valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, R5 jelentése valamely alkilidéncsoport, előnyösen etilidéncsoport. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületben - a képletben R1, R2 ésB jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, Z jelentése etilén- vagy 2,2-dimetil-trimetilén csoport, R jelentése hidrogénatom vagy valamely, savas közegben vagy hidrogenolitikusan könnyen lehasítható szerves csoport — valamely dezaktivált nemesfém-katalizátor — előnyö sen palládium — jelenlétében az acetilénes hármaskö tést Z-konfigurációjú C20/C2 i -kettőskötéssé hidro génezzük vagy az acetilénes hármaskötést - előnyö sen litium-aluminium-hidriddel — E-konfigurációjú CJ0/C21 kettőskötéssé redukáljuk, majd híg savval — előnyösen ecetsavval —, vagy valamely erős sav piridinlumsójával vagy egy savas ioncserélővel végzett kezeléssel lehasítjuk a 3-helyzetű ketál-védőcsoportot, eltávolítjuk az adott esetben jelenlegő, savval lehasítható R védőcsoportot és a 4,9{10)-dién-3 on-rendszer kialakítása mellett vizet hasítunk le, majd kívánt esetben a 22-helyzetű szabad hidroxicsoportot acilezzük. A találmány szerinti eljárás első lépéseként a 17a-(oxigénezett 1-propinil)-vegyület hármaskötését Z- vagy E-konfigurációiú kettőskötéssé (III) hidrogénezzük, illetve redukáljuk. A Z-konfigurációjú kettőskötéssel rendelkező vegyület akkor képződik, ha az acetilénes hármaskötést valamely dezaktivált nemesfém-katalizátorral hidrogénezzük [(J. Fried, J. A. Edwards Organic Reactions in Steroid Chemistry, Van Nostrand Company kiadás, (1972), 134. old., és H. O. House Modern Synthetio Reactions, (1972), 19. oldal).] Dezaktivált nemesfém katalizátorként szóbajöhet például 10%-os, báriumszulfát-hordozóra felvitt palládium, valamely amin jelenlétében vagy 5%-os, kalciumkarbonátra felvitt palládium ólom(ll)-acetát hozzáadása mellett. A hidrogénezést az ekvivalensnyi hidrogén felvétele után abbahagyjuk. Az E-konfigurációjú kettős kötéssel rendelkező 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
