191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.739 2 vegyület akkor keletkezik ha az acetilénes hármaskötést önmagában ismert módon, a kívánságnak megfelelően redukáljuk. Az irodalomban egész sor módszert írtak le alkinek transz olefinekké történő átalakítására, például a nátriummal folyékony ammóniában [U. Am. Chem, Soc. tó. köt., 216. old. (1941)], a nátriumamiddal folyékony ammóniában [(J. Chem. Soc. 1955, 3558. old.)], lítiummal kis molekulasúlyú aminokban f (J. Am. Chem. Soc. 77. köt., 3378. old , (1955)], boránokkal (J. Am. Chem. Soc., 93. köt., 3395 (1971), és 94. köt. 6560 old., (1971), diizobutil-aluminium hidriddel és metil-litiummal [(J. Am. Chem. Soc. 89. köt., 5085 (1967)], és különösen a litium-aluminium-hidrid/alkoholáttal [(J. Am. Chem. Soc. 89. köt., 4245. old., (1967)] végzett redukciót. Egy további lehetőség a hármaskötés redukciója krómOD-szulfáttal víz vagy dimetil-formamid jelen létében gvenqén savas közegben [(J. Am. Chem. Soc. 86. köt., 4358. old., (1964)] valamint általában az átmeneti fémek vegvületeivel végzett redukció, az oxidációs fok cseréjével. A 4,9(10)-dién-3-on-rendszer kialakulásához szükséges vízlehasltás és az azzal egyidejű ketálhasitás, valamint az adott esetben a 22-helyzetben jelenlevő R hidroxi-védőcsoport eltávolítása céljából ezután a (III) általános képletű csoportot tartalmazó 17a-hidroxipropenil-17/?-hidroxi-vegyületet savval, valamely piridiniumsóval vagy savas ioncserélő gyantával kezeljük. A (II), illetve (III) általános képlet R hidroxi-védőcsoportia egy savas közegben vagy hidrogenolitikusan könnyen lehasítható csoport, mint például metoxi-metil-, etoxi-metil-, tetrahidropiranil- vagy benzilcsoport. A savas kezelést önmagában ismert módon úgy haitjuk végre, hogy a (III) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet, amely egy 3-helyzetű ketálcsoportot, egy 5a-hidroxi-csoportot, valamint egy, adott esetben 0-védett 17a (3 hidroxi-propenil)-csoportot tartalmaz, valamely vízzel elegyedő oldószerben, mint vizes metanolban, etanolban, vagy acetonban oldjuk, és az oldatot katalitikus mennyiségű ásványi vagy szulfonsavval, mint sósavval, kénsavval, foszforsavval, perklórsavval vagy p-toluol-szulfonsavval vagy valamely szerves savval, mint ecetsavval addig kezeljük, míg víz hasad le és a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakció, amely 0—100 °C közötti hőmérséketen megy végbe, különösen jó kitermeléssel hajtható végre valamely piridiniumsóval, mint piridinium toziláttal vagy valamely savas ioncserélővel. A reakció lefolyása analitikai módszerekkel, például vékonyréteq-kromatoqráfiás mintákkal követhető. A 22-helyzetű hidroxicsoport acilezése önmagában ismert módon, például a savanhidriddel piridinben, szobahőmérsékleten végrehajtott reakcióval végezhető. -A (II) általános képletű kiindulási anyag előállítása az 1. reakcióséma szerint történik. A 82 400 025.1. európai szabadalmi bejelentés (00 57 115. sz. közlemény) szerint az oxiránokat (1) a propargilalkohol fémszármazékaival, például 1litium-3-(tetrahidropiran-2'-iloxi)-propin-1-el a 17a-| 3-oxigénezett-1 -propinil]-17/^hidroxi-vegyüle - tekké (2) alakítják át. A 11j3-arilcsoportnak a (2) általános képletű vegyületbe történő bevezetése vagy a megfelelő aril-magnézium-halogenidekkel Cu( I) -katalizált Grignard reakcióval [(Tetrahedron Letter* 20b 1, (1979)], vagy R3Cu(CN)Lii típusú vegyes szerves kuprátokkal végzett reakcióval [(J. Am. Chem. Soc. 103. köt., 7672 (1979)] történik. Végül megemlítjük, hegy egy (3) képletű az 57115 sz. európai szabadalmi leírás szerint, szabad propargilal koholtál, bázisok, mint kálium-etilát, kálium-terc-butilát vagy butillitium jelenlétében, ugyancsak (II) általános képletű vegyületté alakítható át. A következőkben néhány (II) általános képletű kiindulási vegyület előállítását írjuk le részletesen. 1a) 35,7 g 3-(tetrahidropiran 2' iloxi) 1 -propin 760 ml abszolút tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges-vizes hűtés mellett 208 ml 15%-os hexános n butillitium-oldatot csepegtetünk A hozzáadás után az elegyet további 15 percen át 5—10 °C hőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 23,7 g 3.3- (2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-5a lOa-oxido-9(11)-ösztrén-17-on 470 ml abszolút tetrahidrofurános oldatát. Ezután 20 percig 25 "C-on keverjük, a reakcióelegyet kb. 5 I jeges vízbe öntjük, és ecetészterrel extraháliuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfát/aktívszénen szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Aluminium-oxidon hexán/etil acetát eluálószerrel végzett szűréssel 29,3 g 3,3 <2,2 dimetilpropán-1,3-dioxi)-5a, 10a-oxido-17a-[?-(tetrahidropiran-2-iloxil)-1-propinil]-9(11)-ösztrén 17fiolt nyerünk színtelen ólai alakjában. b) 5,28 g magnézium (forgács) 275 ml abszolút tertahidrofuránnal (THF) készült szuszpenizóiához egymás után 0,05 ml metil-jodidot és 50,27 g 4-brómdimetil-anilin 245 ml abszolút THF-al készült oldatát adjuk. Az elegyet argon-atmoszférában a magnézium teljes feloldásáig keverjük, miközben a belső hőmérséklet 50 °C fölé nem emelkedhet. Ezután +E>C-ra hűtjük, a Grignard oldathoz 1,12 g CuCI-t adunk és 15 percig (+5)—(+10) °C-on keverjük. Ezt követően az a) alattiak szerint nyert termék 29,3 g-ját 275 ml abszolút THF-ban oldva hozzácsepegtetjük és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióele gyet kb. 4 I jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extra háljuk. Az így nyert nyerstermék aluminium-oxidon hexán/etil-acetáttal végzett kromatografálása 32,6 g 11ű-(4-dimetilamino-fenil)-3,3-(2,2-dimetil-propán -1,3-dioxi)-17a-[3-(tetrahidropiran 2 iloxi)-1 propinil] 9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt szolgáltat sárgásszínű olaj alakjában. 2. 2,4 g magnéziumból 120 ml abszolút THF-ban és 11,6 ml 4-bróm-anizolból az 1b) alattiak szerint egy Grignard-reagenst állítunk elő, és ahhoz 260 mg CuCI-t adunk. Hozzácsepegtetjük az 1a) alattiak szerint előállított addukt 80 ml abszolút THF-al készült oldatát 0 °C-on. A reakcióoldatot 4 órán át 25 °C-on keverjük, majd az 1b) alattiak szerint feldolgozzuk. 7,15 g 3,3-(2,2-dimetil-propán 1,3 dioxi)- 11í?-(4-metoxi-fenil)-17a-[3-tetrahidropiran 2-iloxi)-1 -propinil]-9(10)-ösztrén-5a, 17j3-diolt nyerünk olajos termék alakjában. 3a) 6,7 g propargil-tetrahidropiranil-éterből 100 ml THF-ban és 40 ml n-butil-litiumból (15%-os hexános oldat) az la) alattiak szerint előállítjuk a litiumorganikus vegyületet és 4,63 g 3,3-(2,2-dimetil-propán -1,3-dioxi)-16ß-metil-5a, 10a oxido-9(1 O -ösztrén 17- -Ónnal reagáltatiuk. Kromatografálás után 4,22 g 3.3- (2,2-dimetil-propán-1,3-díoxi) 16j^metil 5a, 10aoxido-17a-[3-tetrahidropiran-2-iloxi)-prop 1-inil]-9(11 )-ösztrén-17ß-olt kapunk kristályos, 156-166°C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
