191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191,739 2 3H, —SCH3 ). c) A b) alattiak szerint nyert termék 2 9 g ját 40 ml 70%-os ecetsavban 2 órán át 50 °C-on védőgáz alatt keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióelegyet 40 g jég/40 ml koncentrál vizes ammónium-hídroxídoldat elegyébe öntjük és metilén-kloriddal extrahál juk. A szerves fázisokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk A maradékot kovasavgélen n-hexán/etil-acetát oldószereleggyel kromatografáljuk. 158 g 17/3-hidroxi-17a-(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-11/3 (4-metilmerkapto-fenil)-4,9(10)-ösztradién-3-ont nyerünk halványsárgaszínű szilárd hab alakjában. 1 H-NMR (CDCI3);5 = 7,03 ppm (s, 4H, arom. CH), 5,8-5.5 (m, 2H, -CH=CH-, Jcisz = 12 Hz), 2,35 (s, 3H, —SCHj ), SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 11/3-aril-ösztradién-származékok — ahol R1 jelentése hidrogénatom; olyan (IV) általános képletű csoport, melyben Rl és RÜ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, vagy Rl és Rll együttes jelentése a nitrogén atommal együtt valamely 5- vagy 6- tagú telített gyűrű, mimellett a gyűrűben a nitrogénatomon kívül egy további oxigénatom is lehet, vagy Rl és Rll együttes jelentése a nitrogénatom közbezárásával metilcsoporttal diszubsztituált pirrolgyűrű —OR'II általános képletű csoport, ahol Rlll jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, —SR'V általános képletű csoport, ahol RlV jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, —SiR Y általános képletű csoport, ahol BV jelentése metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom, Rs jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoil csoport és B jelentése (VI), (IX), (XIV) képletű vagy A (VII) vagy (Vili) általános képletű csoport, mimellett R4 jelentése a- vagy ^-helyzetű 1—4 szénatomos alkilcsoport és R* jelentése valamely E- vagy Z-konfigurációjú alkilidéncsoport, és a Cjq/Cj, kettőskötés Z- vagy E-konfigurációjú előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületben — ahol R1 ,RJés B jelentése az (I) általános képlettel kapcso A latban megadott, Z jelentése etilén- vagy 2,2-dimetil-trimetiléncsoport, R jelentése hidrogénatom vagy valamely savas közegben vagy hidrogenolitikusan könnyen lehasítható szerves csoport - valamely dezaktívált nemesfém-katalizátor — előnyösen palládium - jelenlétében az acetilénes hármaskötést Z-konfigurációjú C20/Ci i -kettőskötéssé hidrogénezzük vagy az acetilénes hármaskötést — előnyösen litium-aluminium-hidriddel — E-konfigurációjú Cjo/Cji-kettőskötéssé redukáljuk, majd - adott esetben a fenilcsoporton levő (IV) általános képletű csoportot N acilezzük vagy N-dimetilezzük -, híg savval — előnyösen ecetsavval —, valamely erős sav piridiniumsójával vagy savas ioncserélővel végzett kezeléssel lehasítjuk a 3-helyzetű ketál-védőcsoportot, eltávolítjuk az adott esetben jelenlevő, savval lehasítható R védőcsoportot, és a 4,9(10)-dién-3-on-rendszer kialakítása mellett vizet hasítunk le, majd kívánt esetben a 22-helyzetű szabad hidroxicsoportot acilezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez ve, hogy dezaktivált nemesfém katalizátorként báriumszulfátra felvitt palládiumot használunk, valamely tercier amin jelenlétében. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy dezaktívált nemesfém katalizátorként kalcium-karbonátra felvitt palládiumot használunk, Pb(0-C0-CH3 )í jelenlétében. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 11/3-(4-dimetilamino-fenil)-17/3-hídroxi-17a(3-hidroxi-prop-1(Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11/3 (4-dimetilamino-fenil)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 17a-diolt alkalmazunk. 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, 11/3-(4-dimetilamino-fenil)-17/3 hidroxi-17a (3- -hidroxi-prop-1 (E)-enit)-4,9(10)-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11/3-(4-dimetilamino-fenil)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt alkalmazunk. 6. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 17/3-hidroxi-17a-(3-bidroxi-prop 1 (Z)^nil)-11/3-(4-metilamíno-fenil)-4,9(10)-ösztradién 3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyag ként 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3-dioxi)-11/3-(4-metilamino-fenil)-17a-[3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-prop- 1(Z)-enil]-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt vagy 3 3 (2,2- dimetil-propán-1,3-dioxi)-11/3-(4-metilamino-fenil)-17a-[3-tetrahidropiran-2-iloxi)-prop-1 -inil] 9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt alkalmazunk. 7. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 11/3-(4-amino-fenil)-17/3-hidroxi-17a-(3 hidroxiprop-1(Z)-enil)-4,9(10)-ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 11/3-(4- -amino-fenil)-3,3-(2,2) dimetil-propán-1,3-dioxi)-17a-f3-(tetrahidropiran-2-iloxi) prop-1 -inil]-9( 10)-ősz trén-5a, 17/3-diolt alkalmazunk. 8. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 11/3-(4-dimetilamino-fenil)-17/3-hidroxi-17a-(3-hldroxi-prop-1(Z)-enil)-16/3-metil-4,9(10) ösztradién-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3,3-(2,2-dimetil propán-1 3 dioxl)-11/3-(4-dímo tilamino-fenil)-16/3-metil-17a-[3-(tetrahidropiran-2- iloxi)-prop-1-inil]-9(10)-ösztrén-5a, 17/3-diolt alkalmazunk. 9. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 11/3-(4-dimetilamlno-fenil)-17/3-hidroxi-17a-(3 hidroxi-prop-1(Z)-enil)-16a-metil-4,9(10)-ösztradién 3- -on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 3,3-(2,2-dimetil-propán-1,3 dioxi)-11/334- -dimetilamíno-fenil) 16a-metil-17a-[3 tetrahidroplran-2-iloxi)-prop-1 -inilJ-9< 10) -ösztrén-5or, 17/3-diolt alkalmazunk. 10. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás 17/3-hidroxi-17a (3-hidroxi-prop 1(Z)-enil)-110- [4-(piperidin-1-il)-fenil]-4 9(10)-ösztradién 3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 13
