191739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11 béta-aril-ösztradién-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191.739 RJ R3 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű 110-aril ösztradién származékok előállítására a képletben R1 jelentése hidrogénatom olyan (IV) általános képletű csoport, melyben R1 és RO jelentése hidrogénatom, 1 4 szénatomos alkilcsoport vagy 1 4 szénatomos alkanoilcsoport vagy Rl és R1* együttes jelentése a nitrogénatommal együtt valamely 5- vagy 6 tagú telített gyűrű mimellett a gyűrűben a nitrogénatomon kívül egy további oxigénatom is lehet, vagy RÍ és R*1 együttes jelentése a nitrogénatom közbezárásával metilcsoporttal diszubsztituált pirrolgyűrű,-OR"* általános képletű csoport ahol R111 jelentése metil , etil vagy propilesöpört. -SR*V általános képletű csoport, ahol RlV jelentése metil- etil vagy propilcsoport/ -SiR.y általános képletű csoport, ahol RV jelentése metil etil- propil- vagy butil csoport, jelentése hidrogénatom, jelentése hidrogénatom vagy 1 4 szénatomos alkanoilcsoport és jelentése (VI), (IX) (XIV) képletű vagy (VII) vagy (VIII) általános képletű csoport/ mimellett R4 jelentése a vagy öhelyzetű 14 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése valamely E- vagy Z konfigurációjú alkilidéncsoport és a C20/C2i kettőskötés Z- vagy E-konfigurációjú. A találmány kiterjed az említett vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. A 11-aril-szteroidok már ismertek így például a 110-aril 17apropinil- és -etinil-4 9(10) ösztradié neket a 82400025 1 sz. (005 7115 sz közlemény) európai szabadalmi bejelentés, és a 4 386 085. sz. Észak-Amerikai Egyesült Államok beli szabadalmi leírás, mint antigesztagen és antiglukokortikoid tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket írja le. .Azt találtuk-T hogy az új (I) általános képletű vegyületeknek antigesztagén és antiminerálkortikoid hatásuk van. Egyidejűén fellépő antigesztagen és antiminerálkortikoid hatást eddig még egy anyagnál sem írtak le. Meglepetésszerűen az új vegyületeknél mindkét hatás orális adagolásnál is fellép a technika állása szerinti vegyületekkel összehasonlítható erősséggel, mimellett egyes, a találmány szerinti vegyületeknél az antigesztagén, másoknál az antiminerálkortikoid hatás van túlsúlyban. Az (I) általános képletű új vegyületek ilyen módon elvileg mind fogamzásgátlásra mind olyan betegségi állapotok kezelésére alkalmasak melyekben része van egy hiperaldoszteronizmusnak is. A technika állása szerinti vegyületeknél talált antiglükokortikoid hatás a találmány szerinti vegyületeknél már nem lép fel. Az antigesztagen hatás jellemzésére az abortiv hatást határoztuk meg. A kísérleteket kb. 200 g súlyú nőstény patkányokon végeztük Párosítás után a terhesség kezdetét spermáknak a vaginális kenetből végzett kimutatásával biztosítottuk. A spermakimutatás napja a terhesség első napjának számít (= d1 p c.) Az állatoknak a mindenkori vizsgálandó anyaggal, illetve az oldószerrel történő kezelése a Blastocysták 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 nidatiója után a d5 p.c. és d7 p c. napok között történt. A d9 p.c. napon megöltük és az uterusokat implantátumokra és resoprtiós helyekre megvizsgáltuk. Minden uterus-ró! fényképeket készítettünk Az implantátumok hiányát abortus-ként értékeltük-A vizsgálati anyagokat egy benzilbenzoát ricinusolajelegyben (arány 1+9) oldottuk. A hordozóanyag térfogat pro egységnyi dózis 0 2 ml volt A kezelést szubkután végeztük. A találmány szerinti vegyületek többlethatását a 82 400 025.1. sz. európai szabadalmi bejelentésben leírt 110 (4 dimetilamino fenil) 170 hidroxi 17a(propin 1-il) 4 9(10) ösztradién-3-on (B) és C 11)3(4 dimetilamino-fenil) 17/3 hidroxi 17a (3 hidroxi prop 1 (Z) enil) -4,9(10) ösztradién-3 on (A) 110(4dimetilamino-fertil)-170 hidroxi 17a (3 hidroxi prop 1(Z)-enil) 160 metil-4 9(10) ösztradién 3 on (C) 170 hiroxi-17a-(3-hidroxi-prop 1 (Z)-enil-l 10 (4 dimetil amino-fenil) 4 9(190) ösztradién 3 on (D), és 110 -(4 dimetilamino-fenil) 17a0hidroxi-17aa (3 hidroxiprop-1(Z)-enil)-D homo 4 9 16-ösztratrién 3-on (E) biloógiai tulajdonságainak összehasonlítása útján kívánjuk kimutatni. /. Táblázat Vemhes patkányok abortiv tesztje Anyag Dózis n abortus-pozitív/n összes mg/állat/nap s.c. 10,0 A 3,0 1,0 10,0 B 1,0 3.0 C 1,0 3.0 D 1,0 30 E 3,0 4/4 4/4 4/4 4/4 2/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 4/4 Az I táblázatból látható, hogy csak a találmány szerinti A C D és E vegyületek hatnak teljesen abortívan 1,0 mg os dózisban. A glükokortikoid illetve antiglukokortikoid hatás jellemzésére a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az egér lymphocellák DNS-szintézisére gyakorolt hatását határoztuk meg. Az elv a T lymphocyták glükokortikoid-érzékenységén alapszik ez az érzékenység az azokból leszármazó S 49 1 lymphon törzsénél megmarad és a 3H thimidin beépítésével kvantitatlvan könnyen meghatározhat^. A kultúrákhoz történő kortizolhozzáadás után a sejtek dózistól függő DNS szintézis-gátlást mutatnak (lásd az 1 ábrát), mimellett 50% os gátlást kb 1CT6mól kort! zollal érünk el. Azért hogy a vizsgált anyagok potenciális agonisztikus és antagonisztikus hatásai megnyilvánuljanak/ a sejteket egyidejűleg 10"*mól kortizollal és megfelelő mennyiségű vizsgálati anyaggal kezeltük (a kortizolt 2
