191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 191.729 4H), 1,85 (s, 3H), ppm. g) 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2$i 4-$ N-[2<3,4- -dimetoxi-fenil)-etil]-N-metfl-ammo -butpxÿl - fenil/benzotiazin-3-on-hidroklorid 2,04 g f) lépés szerinti vegyület, 1,37 g N-metilhomoveratril-amin és 1,38 g kálium-karbonát 30 ml toluollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán át forraljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket 230 g szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán és metanol 15:1 térfogatarányú elegyét használva eluálószerként. Így etil-acetát és dietil-éter elegyével végzett eldörzsölést követően 1,2 g mennyiségben 72—75°C olvadáspontú terméket kapunk. 1H-NMR (CDCI3, delta): 7,6-6,5 (m, 11H), 3,93 (t, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,43 (s, 3H), 3,5-3,0 (m, 6H), 2,87 (s, 3H), 2,5-1,6 (m, 4H), 1,75 (s, 3H), ppm. Hidrokloridsóvá alakítás céljából a terméket acetonban oldjuk, majd a kapott oldathoz 2,5 n etanolos sósavoldatot adagolunk. Bepárlás és etil-acetáttal végzett eldörzsölés után 1,2 g mennyiségben 147— 150°C olvadáspontú kristályokat kapunk. Elemzési eredmények a CsiH^CINíC^S : HaO képlet alapján: számított : C% = 63,2, H% « 7,0, N% = 4,8, talált: C% = 63,4 H% = 6,8, N% = 4,7. 2. példa . 2,3-DiIüdro-2,4-dimetil-2-/2- [3- \ N-[2-(3,4- -dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino -propoxil - fenil/-benzotiazin-3-on a) 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2-(3-klór-propoxi)-fenil/-benzotiazin-3-on 3,35 g 2,3-dihidro-2,4-dlmetil-2-(2-hidroxi-fenil)-benzotiazin-3-on, 2,4 g (15,27 millimól) 1-bróm-3-klór-propán és 3,25 g kálium-karbonát 30 ml metil-etil-ketonnal készült oldatát 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a csapadékot leszivatjuk és a szürletet bepároljuk. így 4,8 g menynyiségben olyan nyers terméket kapunk, amely állás közben kristályosodik. Ezután hexánnal eldörzsöljük, majd leszivatjuk. Olvadáspontja 92°C. b) 2,3-Dihidro-2,4-dimetíl-2-/2- 0 3- j N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-aminol -propoxi^í -fenil/-benzotiaz.in-3-on ^ 1,45 g (4 millimól) a) lépés szerinti vegyület, 1,37 g N-metil-homoveratril-amin és 1,38 g káliumkarbonát 30 ml toluollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán át forraljuk, majd etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, etil-acetáttal extraháljuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 13 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,16 g (56%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában. 1 H-NMR (CDCIj, delta) : 7,5-6,5 (m, 11H), 3,97 ft, 3IÍ), 3,83 (s, 6H>, 3,47 (s, 3H), 2,75 (mc, 6H), 2,4 (s, 3H)Í 2,1-1,8 (m, 2H), 1,83 (s, 3H) ppm. 3. példa 2,3-Dihidro-4-metii-2-/2-^4-'^N-[2-(3,4-dimetoxl- 5 fenil)-etil]-N-metil-amino( -butoxh -fenil/ benzotiazin-3-on-hidrokloriu a) 2,3-Dihidro-4-metil-2-(2-metoxi-fenil)-benzotia7Ín-3-on 5,42 g (20 millimól) 2,3-dihidro-2-í2-metoxi-fe- 10 nil)-benzotiazin-3-on 100 ml acetonnal’készült oldatához hozzáadunk 6,9 ml metil-jodidot és 6,5 g kálium-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 órán át forraljuk. Szűrés után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot diizopropiléterrel végzett eldörzsölés útján 15 kristályosítjuk. Olvadáspontja 150 -152°C. Kitermelés: 5,95 g (100%). 1 H-NMR (CDCU, delta): 7,4 6,6 (m, 8H), 5,1 (s, 1H), 383 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), ppm. b) 2,3-Dihidro-4-metil-2-(2 hidroxi-fenil)-benzotiazin-20 '3oií o C-on 5,8 g (20,4 millimól) a) lépés szerinti vegyület vízmentes diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 21,6 ml 2 mólos hexáncs bór-tribromid-oldatot. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át Áííni hagyjuk, majd 25 300 ml jéghideg vízre öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist még kétszer diklór-metánnal . extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fólőtt szárítjuk és bepároljuk. A dietil-éterrel végzett 30 eldörzsöléssel kapott nyers kristályokat toluolból átkristályosítjuk, így 4,3 g mennyiségben a lépés círiiadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 162-164*C. 1 H-NMR (CDClj, delta): 8,08 (s, 1H), 7,6-6,6 (m, 35 811), 4,97 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), ppm. Elemzési eredmények a C, SH, 3N02S képlet alapján: számított: C% = 66,4, H%-4,8,N% = 5,2. talált: C% = 66,4, H% = 4,6, N% = 5,1. c) 2,3-Dihidro-4-metil-2-[2-(4-bróm-butoxi)-fenil].ç. -benzotiazin-3-on w 4,3 g (15,9 millimól) b) lépés szerinti vegyület, 10,28 g (47,6 millimól) 1,4-dibróm-bután és 2,7 g (20 millimól) kálium-karbonát 80 ml metil-etil-ketonnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd a csapadék leszivatása 45 után a szürletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és ciklohexán 1 : 3 térfogatarányú elegye, mint eluálószer használatával, Igv a lépés címadó vegyületéből 4,8 g-ot (74%) kapunk, amely etil-acetát és diizopropil-éter elegyében végzett eldörzsölés hatására kristályosodik. 50 Olvadáspontja 93°C. ^H-NMR (CDClj, delta) = 7,4-6,6 (m, 8H), 5,05 (s, 1H), 4,1-3,9 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,6-3,3 (m, 2H), 2,4-1,8 (m, 4H) ppm. Elemzési eredmények a Ci#H20BrNOaS képlet 55 alapján: számított: C% = 56,2, H%= 5,0,N%-3,5, talált: C% = 56,1, H% = 4,9, N% = 3,4. d) 2,3-Dihldro-4-metil-2-/2-\{4-<N-[2-(3,4-dimetoxl-fenil)-etll]-N-metil-amino] -butoxjß -fenil/-benzotiazin-3-on-oxalát 60 1,2 g (2,95 millimól) c) lépés szerinti vegyület, 6
