191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 0,9 g (5 millimól) N-metil-homoveratril-amln és 0,83 g (6 millimól) kálium-karbonát 20 ml izopropanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 15 órán át forraljuk, majd a csapadék kiszűrése után bepároljuk és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és ciklohexán 10 : 1 térfogatarányú elegyét használva. így 1,4 g (91%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. *H-NMR (CDCU, delta): 7,4-6,6 (m, 11H), 5,08 (s, 1H), 4,02 (t, 3H), 3,85 + 3,83 (2s, 6H), 3,54 (s, 3H), 3,0-2,4 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,0-1,5 (m,4H), ppm. Az oxalátsóvá átalakítás céljából a szabad bázist acetonban oldjuk, majd a kapott oldathoz 10 ml oxálsav etanolos oldatát adjuk. A kapott elegyet bepároljuk, majd acetonnal kétszer lepároljuk és ezután etilacetáttal állni hagyjuk. így 1,26 g mennyiségben 92- 93éC olvadáspontú kristályokat kapunk. 4. példa 2,3-Dihidro-4-fenil-2-/2- £4- ljN-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-aminoji -butoxijí -fenil/benzotiazin-3-on-mdrokloríd a) 2,3 g 2,3-dihidro-2-(2-metoxi-fenil)-benzotiazin-3-on, 2,7 g 2,3-dihidro-2-(2-metoxi-fenil)-benzotiazin-3-on, 1,2 g kálium-acetát, 6 g jód-benzol és katalizátorként alumínium-oxid hordozóra felvitt réz 80 ml mezitilénnel készült elegyét 6 órán át 160°C0-on hevítjük olyan vízle választón, amely 2 g bárium-oxiddal és 5 g szilikagéllel van töltve. Szűrés után a szürletet híg ammónium-hidroxid-oldattal mossuk, bepároljuk és 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diizopropil-étert használva. így 2,6 g menynyiségben olyan nyers terméket kapunk, amelynek olvadáspontja diizopropil-éter és kis mennyiségű aceton elegyéből végzett kristályosítás után 133°C. *H-NMR (CDCI3, delta): 7,6-6,5 (m, 13H), 5,27 (s, 1H), 3,87 (s, 3H) ppm. Elemzési eredmények a C^H^N-^S képlet alapján: számított : C% = 72,6, H% = 4,9 N% = 4,0, talált: C% = 72,8, H% = 5,0 N% = 4,4. b) 2,3-Dihidro-4-fenil-2-(2-hidroxi-fenil)-benzotiazin-3-on 0°C-on 2,9 g (8,4 millimól) a) lépés szerinti vegyület 30 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 8,4 ml 2 mólos hexános bór-tribromid-oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd mégegyszer 8,4 ml bór-tribromid-oldatot adunk hozzá. További 30 perc elteltével a sötétvörös oldatot jeges vízbe öntjük, majd a kapott elegyet 30 percen át keverjük és ezután háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Magnézium-szulfáttal végzett szárítás után a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. Az így kapott sárga kristályokat toluolból átkristályosítjuk. így 1,85 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 165-168°C olvadáspontű halványsárga kristályok alakjában. 1 H-NMR (CDCI3, delta)! 7,6-6,3 (m, 14H), 5,09 (s, 1H) ppm. Elemzési eredmények a CíoHlsN02S képlet alapján: számított : C% » 72,0, H% * 4,5, N% = 4,2, talált: C% * 72,4, H% * 4,6, N% * 4,0. c) 2,3-Dihldro-4-fenfl-2-[2-(4-klór-butoxí)-fenil]-benzotiaz.ln-3-on 1,75 g (5,3 millimól) c) lépés szerinti vegyület, 1,37 g (8 millimól) 1-bróm-4-klór-bután és 1,66 g kálium-karbonát 30 ml metil-etil-ketönnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 10 órán át forraljuk, majd a csapadékot kiszűrjük és a szürletet bepároljuk. A kapott nyers terméket 30 g szilikagélen etil-acetáttal átszűrjük, amikor 2,3 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olaj formájában. 1H-NMR (CDClj, delta): 7,6-6,5 (m,13H), 5,22 (s, 1H), 4,2-3,9 (m,2H), 3,8-3,4 (m, 2lt), 2,4-1,6 (m, 4H), ppm. d) 2,3-Dihidro-4-fenil-2-/2- u 4- ( N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-amino T -butoxiU -fenil/-benzotiazin-3-on-hldroklorid ^ 1,15 g (2,71 millimól) d) lépés szerinti vegyület, 0,78 g (4 millimól) N-metil-homoveratril-amin és 0,83 g (6 millimól) kálium-karbonát 20 ml izopropanolial készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 40 órán át forraljuk, majd a csapadékot kiszűrjük, a szürletet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 15 : 1 térfogatarányú elegyét használva. Így 0,75 g (47%) mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk sárga olaj formájában. Ezt azután acetonban oldjuk, majd a kapott oldathoz 2 ml 2,5 m etanolos sósavoldatot adunk. Bepárlás után a maradékot aceton és dietiléter elegyével eldörzsöljük. így 0,5 g mennyiségben színtelen, 192—195°C olvadáspontú kristályokat kapunk. ‘H-NMR (CDCI3, delta) = 7,6-6,5 (m, 13H), 5,20 (s, 1H), 4,15-3,9 (m, 2H), 3,83 (s, 6H), 2,9-2,5 (m,6H) 2,4 (s, 3H), 2,0-1,6 (m, 4H0, ppm (szabad bázis) Elemzési eredmények a C3jH39C1Nj04S képlet alapján: számított: C% = 67,9, H% = 6,4, N% = 4,5, talált: C% = 67,5, H% = 6,4, N% = 3,8. 5. példa 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2-^4- [4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazino2, -bútoxi IVfenilj-benzotiazin-3-on-biSz-maleinit Az 1. példa f) lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 1,5 g-nak (4 millimól) és 1,12 g (4 millimól) N-[c-(3,4(í5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinnak az elegyét 120<,C-on tartjuk 4 órán át, majd a kapott olajat etil-acetát és 1 n nátriuni-hidroxid-oldat elegyével felvesszük. Az így kapott elegyet még kétszer etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 12 : 1 térfogatarányú elegyét használva. A 0,6 g mennyiségben kapott olaj állás közben etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosodik, 176-179°C olvadáspontú kristályokat adva. 1 H-NMR (CDClj, delta): 7,6)6,5 (m, 8H), 6,44 (s, 2H), 4,1-3,9 (m, 2H), 3,83 ♦ 3,80 (2s, 9H), 191.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
