191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 kát tartalmaznak. Előnyősén tablettákat vagy zselatinkapszulákat állítunk elő, amelyek a hatóanyag mellett hígítóanyagokat, például laktózt, .dextrózt, nyers cukrot, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint és csűsztatókat, például kovaföldet, talkumot, gztearinsavat vagy ennek sóit, így például magnéziumvagy kalcium-sztearátot és/vagy polietilé n-glíkolt tartalmaznak. A tabletták tartalmaznak továbbá kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, zselatint, tragantgyantát, metilcellulózt, nátrlum-karboxi-metil-cellulózt és/vagy pollvinll-pirrolidont és szükséges esetben színezékeket, ízanyagokat és édesítőszereket. Az injektálható oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek sterilizáltak lehetnek és segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőés/vagy emulgeálószereket, oldódásközvetítőket, az ozmotikus nyomás szabályozására alkalmas sókat és/vagy pufferanyagokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket — melyek kívánt esetben további gyógyászatilag hatásos anyagokat tartalmazhatnak — szokásos keverési, granulálási és drazsirozási eljárásokkal állíthatjuk elő, ezek a készítmények 0,1-75%, előnyösen 1—50% hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2- ^ 4-( N-[2-(3,4- -dimetoxi-fenil)-etil]-N-metil-aminol -outoxij -fenil/ -benzotiazin-3-on-hidroklorld a) 2-Metoxi-mandulasav-metilészter 65,1 g (1 mól) káiium-cianid és 129,3 g 2-metoxi-benzaldehid 775 ml vízmentes dietil-éterrel készült oldatához jó hűtés és intenzív keverés közben hozzácsepegtetünk 500 ml 2 n sósavoldatot, majd az éteres fázist elválasztjuk és 332,5 ml metanolt adunk hozzá. Az így kapott elegyen addig vezetünk át sósavgázt, míg az oldat telítődik. A képződött csapadékról az anyalúgot leszivatjuk, majd a csapadékot éterrel mossuk és 600 ml vízben oldjuk. A képződött olajat dietil-éterrel extraháljuk, majd az éteres fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 109,7 g mennyiségben színtelen olajat kapunk. b) 2-Bróm-3-(2-metoix-fenil)-ecetsav-metilészter Jó hűtés közben 109,7 g (0,652 mól) 2-metoxl-mandulasav-metilészterhez cseppenként hozzáadunk 146,6 ml (1,57 mól) foszfor-tribromidot. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd 3 n nátrium-klorid-oldatba önt{ük és a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraláljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 140,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületéí kapjuk sárgás olaj formájában, amely további tisztítás nélkül felhasználható. !H-NMR (CDCI3, delta) = 7,5 - 6,7 (m, 4H), 5,8 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), ppm. c) 2,3-Dihdro-2-(2-metoxi-fenil)-benzotiazin-3-on 50 g 2-bróm-2-(2-metoxi-fenil)-ecetsav-metilészter 200 ml vízmentes dimetil-formaiddal készült oldatához hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 24 ml (0,1929 mól) 2-anrino-tiofenolt. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 24 órán át keverjük. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk, a maradékot dlizoproptiéterrel eldörzsöljük, és ezután leszivatjuk. így 30,8 g (60%) mennyiségben a lépés cimadó vegyületét kapjuk 171°C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. ^-NMR (CDCl,, delta) ■= 73-6,6 (m, 8H), 4,92 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), pp. d) 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-(2-metoxi-fénil)-benzotlazin-3-on 4,8 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszerpzlót hexánnal háromszor átmosunk az olaj eltávolítása céljából, majd nitrogéngáz-áramban szántunk. Ezután a nátrium-hidridet 40 ml vízmentes, dimetil-formaidban szuszpendáljuk, majd a kapott szúszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 10 g (36,9 mUlimól) 23-dihidro-2-(2-metoxi-fenil)-benzotiazin-3-on 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. 30 perces keverést követően hűtés közben 6,8 ml metil-jodidot adagolunk, majd 2,5 órán át keverést végzünk. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 1 :5 térfogatarányú elegyét használva. így 10,1 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 78°C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. ]H-NMR (CDClj, delta) » 7,5 - 6,5 (m, 8H), 3,77 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), ppm. Elemzési eredmények a C( 7Hi 7N03S képlet alapján: számított: C% = 68,2, H% = 5,7, N% = 4,6, talált: C% = 68,5, H% = 5,7, N% = 4,6. e) 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-(2-hidroxi-fenil)-benzotiazin-3-on 0°C-on 1,85 g (6,2 millimól) 23-dihldro-2,4- -dimetil-2-(2-metoxl-fenil)-benzotiazin-3-on 20 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatához 5,2 ml 1 mólos hexános bór-tribromid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd vízre öntjük és a vizes közegben kivált színtelen szilárd anyagot etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. így 1,45 g mennyiségben 164—167°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. !H-NMR (CDC!;,, delta): 7,6-6,5 (m, 9H), 3,53 (s, 3H), 1,90 (s,3H) ppm. Elemzési eredmények a CjjHuNOjS képlet alapján: számított: C% = 67,3, H% = 5,3, N% = 4,9. talált: C% = 66,5, H%= 5,4 N% = 4,9. f) 2,3-Dihidro-2,4-dimetü-2-[2-(4-klór-butoxi>fenil]-benzotiazin-3-on 1,4 g (5 millimól) e) lépés szerinti vegyület, 0,58 ml (5 millimól) l-bróm-4-klór-bután és 0,97 g (7 millimól) kálium-karbonát 30 ml metil-etil-ketonnal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Szűrés és bepárlás után a lépés cimadó vegyületét kapjuk 2,04 g mennyiségben sárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználhatunk. IH-NMR (C DÓ 3, delta) «~7,4^6,4_(m, 8H), 3,9 (t, 3H), 3,6 (t, 3H), 3,4 (s, 3H), 2,2-1,8 (m, 191.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
