191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 191.729 nolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy egy rövldszénláncú ketonban, előnyösen acetonban vagy metil-etil-ke ton ban, vagy pedig dimetil-formamidban gyenge és közepes közötti erősségű bázis, így egy alkálifém- vagy alkállföldfém-hidroxid vagy -karbonát vagy egy szerves amin, előnyösen trimetil-amin, N- etil-morfolin, N-metil-diizopropil-amin vagy piridln jelenlétében, 06C és 160°C, előnyösen 20°C és 120°C közötti hőmérsékleten. Az ugyancsak új (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű szubsztjtuált amjno-tiofenolt - a képletben R(l), R(l) és R(l) jelentése az (I) általános képletnél megadott - valamely (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R(4) és R(4)’ jelentése az (I) általános képletnél megadott, R(13) jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R(14) jelentése enyhe körülmények között lehasítható védőcsoport, előnyösen metil-, benzil- vagy acetilcsoport - reagáltatunk, oldószer nélkül vagy poláris szerves oldószerben, előnyösen dimetil-formaidban, 0-60°C-on, amikor a Ber. Dt. Chem. Ges., 30 2389 (1897) szakirodalmi helyen ismertetettekkel analóg módon (VIII) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése a korábban megadott - képződnek, melyek R(14) védőcsoportját ezután lehasítjuk megfelelő körülmények között, például a benzilcsoport esetén katalitikus hidrogénezéssel, metilcsoport esetén bór-tribromiddal, trimetil-jód-szilánnal vagy piridin-hidrokloriddal végzett reagáltatással, vagy pedig acetilcsoport esetén alkoholos oldatban kálium-karbonáttal végzett reagáltatással. Ha a fenti reagáltatás során R(2) helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületeket használunk kiindulási anyagként, akkor a hidrogénatomtól eltérő jelentésű R(2) helyettesítők bevihetők a (VIII) általános képletű vegyületekbe bázis, például kálium-karbonát jelenlétében végzett alkilezés vagy réz-katalizátor jelenlétében halogén-aromás vegyülettel végzett arilezés útján. A (VIII) általános képletű vegyületekbe bevihetők az R(3) helyettesítők is, és alkil-halogeniddel erős bázis, például nátrium-hidrid vagy litium-amid jelenlétében végzett alkilezés útján. Ha R(2) helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, akkor olyan (VDIa) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknél R(2) és R(3) jelentése azonos. R(2) helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (VIII) általános képletű vegyületek használatával olyan (Villa) általános képletű vegyületek Is előállíthatók, amelyeknél R(2) és R(3) jelentése eltérő. A (IV) általános képletű vegyületek a b) eljárásnál Ismertetett reakciókörülmények között valamely (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Z és m jelentése az (I) általános képletnél és Y jelentése a (II) általános képletnél megadott, míg Z kilépőcsoportot jelent és ez a csoport azonos lehet X-nal vagy attól eltérő lehet, de különben jelentése azonos Y jelentésével - (II) általános képletű vegyiiletekké reagál tathatók. Az (V) általános képletű vegyületek önmagukban Ismert módszerekkel előállíthatók a (Illa), (Illb) vagy (lile) általános képletű vegyületekből, ezeket az a) eljárásnál ismertetett reakciókörülmények kö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 zött (IX) általános képletű vegyületekkel reagáltatva. A (VII) általános képletű vegyületek részben a szakirodalomból ismertek (lásd például a J. Med. Chem. 16, 1043 (1973) szakirodalmi helyet), vagy pedig a megfelelő (X) általános képletű helyettesített mandulasav-észterekből állíthatók elő foszforiribromiddal végzett reagáltatás útján.. A (X) általános képletű vegyületek viszont a (XI) általános képletű benzaldehidekből állíthatók elő a megfelelő oiánhidrideken át az Arch. Pharm., 308. 338 (1975) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel analóg módon. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek farmakológiai és biokémiai hatásúak, különösen kalciumantagonista hatásúak és így felhasználhatók minden olyan megbetegedés kezelésére, amelyek melegvérueknél a kalciumháztartás zavarával kapcsolatosak. Kalciumantagonista hatásuk olyan biokémiai kísérleti modellben Igazolható, amely triciummal jelzett Nitrendipin kiszorításán alapul. * E kísérleti modellnél izolált kalciumcsatomákat tartalmazó membránkészítményeket a jelzett anyaggal feltöltünk, majd a kísérleti vegyülettel végzett Inkubálás után a szabaddá vált (kiszorított) radioakf vitást meghatározzuk. Ebben a kísérleti modellben a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek ICjQ-értékei 10”6 mól és 10'10 mól közöttiek. A legjobb találmány szerinti vegyülitek hatását csak dihidropirinszerkezetű vegyületek hatása múlja felül. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek ugyancsak erősen hatásosnak bizonyulnak a kalciumantagonista hatás kimutatására alkalmas más kísérleti modellekben, így például izolált tengerimalac-szívnél a koszorúéri átfolyás megváltoztatásánál vagy izolált tengerimalac papUláris izomzatnál az akciópotenciál megváltoztatásánál. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik csökkentik a kalciumionoknak a sejtekbe való bejutását és így alkalmasak a szívkeringési rendszer kezelésére megfelelő zavarok, például az angina pectoris különböző formái, tachycardia, szívritmuszavarok, és magas vérnyomás esetén. Széles dózistartományon belül hatásosak. A konkrét esetben beadott dózis nagysága számos tényezőtől, így például az alkalmazni kívánt kezelés fajtájától, a beadási módtól, valamint a kezelt melegvérű állapotától, fajától, és nagyságától függ. így például orális beadás esetén kielégítő eredményeket kapunk testsúlykilogrammonként 0,01-100 mg, előnyösen 0,1-20 mg, különösen előnyösen 0,5-1.5 mg (I) általános képletű vegyületet alkalmazva. Embereknél a napi dózis 10 mg és 800 mg, előnyösen 20 mg és 500 mg között változhat, 5—200 mg-os, előnyösen 5-100 mg-os egyszeri dózisokat naponta előnyösen 1-3-szor beadva. Intravénás és intramuszkuláris beadás esetén a napi dózis 1-300 mg, előnyösen 5-150 mg. A találmány szerinti eljárással előállított (0 általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható sóik felhasználhatók gyógyászati készítmények előállításában, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségén kívül az enterális vagy parenterális beadást lehetővé tevő hordozó- és/vagy segédanyago4
