191729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 d) (+)-2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/2- ^4- \ 4-[2-(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-etil jpiperazin-o- butoxi ][ -fenil/-benzotiazin-3-on-hidroklorid . A c) lépésben kapott 1 85 g vegyületet 2,0 g N-[2- -{3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinnal reagáltatjuk a 128. példa 0 lépésében ismertetett módon. így 1,55 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 237-240°C olvadáspontű színtelen kristályok alakijában. Fajlagos forgatóképesség (alfa)^0 * +119,5° (c = 0,41, metanol). 130 példa 2,3-Dihidro-2-etil-4-metil-2-/2-^|4- $4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazino=-butoxn -fenil/-] ^ -benzotiazin-3-on-hidroklorfa a) 2,3-Dihidro-2-etil-4-metil-2-(2-metoxi-fenil)-benzotiazin-3-on 0,35 g 50%-os olajos nátrium-hidrid-diszperziót hexánnal kétszer átmosunk, majd 10 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz a 3. példa a) lépésében ismertetett módon előállított vegyületből 1,55 g-ot adunk, majd az így kapott elegyet 20 percen át keverjük. Ezt követően az elegyhez szobahőmérsékleten 1,27 g etil-jodidot csepegtetünk A reakcióelegyet 3 órán át állni hagyjuk, majd vízre öntjük és a kapott vizes elegyet etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel ötször mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve 1,35 g mennyiségben 98°C olvadáspontú kristályokat kapunk. b) 2,3-Dihidro-2-etil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenil)-benzotiaz.in-3-on Az a) lépésben kapott vegyületből 1,35 g-ot (4,3 millimól) az 1. példa e) lépésében ismertetett módon bór-tribromiddal reagáítatunk. így 1,1 g mennyiségben 165—168°C olvadáspontú színtelen kristályok formájában a lépés címadó vegyületét kapjuk. c) 2,3-Dihidro-2-etil-4-metil-2-/2-Vt 4- ‘t 4-[2-(3,4,5- -trimetoxi-fenil)-etil]-piperazino£ -butoxi (1 fenil/-benzotiazin-3-on-hidroklorid A b) lépésben kapott vegyületből 1,1 g-ot a 3. példa c) lépésében ismertetett módon 2,38 g 1,4- -dibróm-butánnal reagáítatunk. így 1,66 g bromidot kapunk, amelyet tisztítás nélkül továbbreagáltatunk. 0,83 g-ot (1,91 millimól) 0,8 g N-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperaz.innal reagáítatunk 0,7 g kálium•karbonát jelenlétében a 129. példa 0 lépésében ismertetett módon. így 0,75 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 220-223°C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. 131 . példa 2,3-Dihidro-2-etil-4-metil-2-/2-t 4- ,’4-[2-(3,5- -diinctoxi-fenil)-etil]-piperazino-butoxi-| fenil/-benzotiaz.in-2-on-hidroklorid A 130. példa c) lépésében ismertetett módon a 130. példa b) lépése szerint előállított vegyületből 0,83 g-ot először 1,4-dibróm-butánnal, majd 0,72 g (2,87 millimól) N-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil]-pipcrazinnal reagáítatunk. így 0,43 g mennyiségben a cint szerinti vegyületet léapjuk 216— 218°C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. 18 132. példa 2,3-Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-/2-5i4-^4-[2-(3,4,5- -írimetoxi-fenil)-etil]-piperazinol-butoxi Í£-fenil/-benzotiazin-3-on-dihidfbklorid a) 2,3-Dilüdro-2-izopropil-4-mettl-2-(2-metoxi-fenll)-benzotiazin-3-on 0,35 g (7,6 millimól) 50%-os olajos nátrium-hidrld-diszperziót hexánnal kétszer átmosunk, majd 15 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,55 g 2,3-dihidro-4-metll-2-(2-metoxí-fenil)-benzotiazin-3-ont adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át kevetjük, majd hozzáadunk 1,29 g (7,6 millimól) 2-jód-propánt és 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet etil-acc tát és víz között megosztjuk, a szerves fázist vízzel ötször, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk A maradékot diizopropil-éterrel eldörzsölve a lépés 121 °C olvadáspontú címadó vegyületét kapjuk. b) 2,5-Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-(2-hidroxi-fenil)benzotiazin-3-on Az a) lépés szerinti vegyületből 1,35 g-nak 20 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzácsepegtetünk 5 ml mólos hexános bór-tribromid-oldatot. Az így kapott elegyet 3 órán át keverjük, majd 150 ml vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk, Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, a maradékot pedig etil-acetátból átkristályosítjuk. így 0,75 g mennyiségben 189-192° C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. c) 2,3-Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-[2-(4-brómbutoxi)-fenil]-benzotiazin-3-on A b) lépés szerinti vegyületből 0,83 g-nak 1,72 g 1,4-dibróm-butánnak és 1 g kálium-karbonátnak 20 ml metil-etil-ketonnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd szűrjük és a szürletet bcpároljuk. A maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 1,19 g mennyiségben 84 -87°C olvadáspontú színtelen kristályokat kapunk. d) 2,3-Dihidro-2-izopropil-4-metil-2-/2-514-4-[ 2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazino^-butoxi^ fenil/-benzotiazin-3-on-dihidroklorid *" A c) lépés szerinti vegyületből 1,19 g-ot a 128. példa f) lépésében ismertetett módon 1 g N-[2-(3,-4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazinnal reagáítatunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,75 g mennyiségben, 235-238°C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában. 133. példa 2,3-Dihidro-2,4-dimetil-2-/3-metoxi-2-^- ^4-[2- -(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-piperazino ; :butoxPj(]-fenil/-benzotiazin-3-on-dihidroklorid a) 2-Benziloxi-3-mctoxi-benzaldehid 50 g (0,3 mól) 3-metoxi-szalicilaldehid, 51,3 g (0,3 mól) bcnzil-bromid és 48,4 g kálium-karbonát 300 ml acetonnal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. így 71,8 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk sárga olaj formájában. hl-NMR (CDCI3, delta), 3,78 (s, 3H), 5,04 (s, 2H), 6,5-7,3 (m, 3H), 7,17 (s, 5H), 10,0 (s, Hl) ppm. b) 2-Benziloxi-3-metoxi-benzaldeÍúd-ciánhidrin 191.729 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
